Oncologia ed Ematologia

Ca al seno, profilo di tossicità gestibile per gli inibitori di CDK

Gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4/6 sono emersi di recente come nuova opzione terapeutica per le donne con un cancro al seno positivo per i recettori ormonali (HR+) e, in generale, questi agenti sembrano essere ben tollerati, con un profilo di tossicità gestibile. È quanto emerge da una review pubblicata di recente sulla rivista The Oncologist.

Gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4/6 sono emersi di recente come nuova opzione terapeutica per le donne con un cancro al seno positivo per i recettori ormonali (HR+) e, in generale, questi agenti sembrano essere ben tollerati, con un profilo di tossicità gestibile. È quanto emerge da una review pubblicata di recente sulla rivista The Oncologist.

Questa nuova classe di farmaci comprende palbociclib e ribociclib, entrambi approvati per il trattamento del cancro al seno metastatico HR+ in combinazione con la terapia endocrina, e abemaciclib, ancora in fase di sviluppo.

"Questi agenti hanno preso molto piede nella pratica clinica per la gestione delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico" ha commentato l’autore principale dello studio Aditya Bardia, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston.

"Tuttavia, questi agenti sono diversi dalle terapie endocrine e hanno un insieme unico di effetti collaterali" ha aggiunto l’oncologo. "Pertanto, abbiamo ritenuto importante poter disporre di una review dedicata alla gestione clinica delle possibili tossicità e delle interazioni farmacologiche osservate utilizzando gli inibitori di CDK4/6, e riassumere le strategie di gestione pratiche per l’oncologo medico".

Le tossicità più comuni
Bardia e i colleghi hanno quindi analizzato i dati provenienti da studi clinici condotti su palbociclib, ribociclib e abemaciclib, inclusi quelli utilizzati dalla Food and Drug Administration per l'approvazione di questi farmaci.

Nel caso di palbociclib e ribociclib, l'evento avverso più comune è la neutropenia, anche se la neutropenia febbrile è rara, si legge nell’articolo. Tuttavia, a differenza della neutropenia che si verifica con i farmaci citotossici, quella associata agli inibitori di CDK4/6 è rapidamente reversibile.

Altri effetti indesiderati associati a palbociclib sono leucopenia, stanchezza e nausea, mentre ribociclib è risultato associato a tossicità epatobiliare e segni cardiaci (prolungamento del QT).

Abemaciclib è strutturalmente distinto dagli altri due agenti e ha una maggiore selettività per la CDK4. La tossicità e la stanchezza correlata ai disturbi gastrointestinali sono più comuni con questo inibitore rispetto agli altri due, mentre gli eventi avversi ematologici, tra cui la neutropenia, non sono altrettanto frequenti.

Come gestire le tossicità
Gli autori raccomandano di monitorare attentamente i pazienti trattati con inibitori delle CDK4/6 per cogliere la comparsa di eventi avversi ematologici e di effettuare le conte complete differenziali delle cellule ematiche al basale e ogni 2 settimane per i primi due cicli di trattamento.

Per quanto riguarda palpociclib, la raccomandazione è di effettuare le conte prima di ogni ciclo di 28 giorni e quindi come clinicamente indicato. La raccomandazione è leggermente diversa per ribociclib, in quanto le conte devono essere effettuate all'inizio di ognuno dei quattro cicli successivi e poi come clinicamente indicato.

Sia palbociclib sia ribociclib, avvertono i ricercatori, dovrebbero essere sospesi se la conta assoluta dei neutrofili scende sotto i 1000/mm3 (grado 3) il primo giorno di ogni ciclo.

In generale, la maggior parte delle anomalie ematologiche che si manifestano con gli inibitori di CDK4/6 possono essere adeguatamente gestite con le terapie di supporto standard e riducendo il dosaggio.

Con palbociclib e ribociclib i tassi di tossicità gastrointestinale di grado 3 o 4 sono bassi, anche se possono manifestarsi nausea e diarrea. Dato che il rischio di nausea è basso, la profilassi con antiemetici non è indicata di routine.

Per trattare la diarrea associata ad abemaciclib sono stati utilizzati gli antidiarroici convenzionali o la riduzione del dosaggio e per tutti e tre i farmaci sono raccomandate cure non farmacologiche standard come l'idratazione e cambiamenti della dieta, così come le terapie farmacologiche.

Per la nausea e il vomito, si possono utilizzare, se necessario, antiemetici di routine, tra cui metoclopramide, proclorperazina, aloperidolo o antagonisti della serotonina 5-HT3. Tuttavia, gli autori osservano che occorre cautela nel prescrivere farmaci antiemetici associati a ribociclib a causa del rischio di prolungamento del QT.

I pazienti e i medici curanti, sottolineano Bardia e i colleghi, dovrebbero essere a conoscenza di alcune interazioni farmacologiche con gli inibitori delle CDK4/6, in particolare le interazioni con farmaci che inibiscono la ciclossigenasi CYP3A nel metabolismo epatico dei farmaci. Pertanto, avvertono i ricercatori, si dovrebbe evitare, se possibile, l’impiego concomitante di inibitori forti di CYP3A; qualora questi ultimi debbano essere utilizzati necessariamente, bisognerebbe ridurre la dose degli inibitori di CDK4/6.

L.M. Spring, et al. Clinical Management of Potential Toxicities and Drug Interactions Related to Cyclin‐Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Breast Cancer: Practical Considerations and Recommendations. The Oncologist 2017; doi: 10.1634/theoncologist.2017-0142.
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