Un’analisi dello studio di fase III NeoALTTO, appena pubblicata sul Journal of Clinical Oncology, mostra che lo sviluppo di rash cutaneo come effetto collaterale del trattamento con lapatinib nelle donne anziane con un cancro al seno HER2-positivo è risultato legato a una maggiore probabilità di risposta patologica completa, anche se il rash in sé è risultato più comune nelle pazienti più giovani.

Infatti, le donne con più di 50 anni trattate con lapatinib che hanno sviluppato un rash cutaneo prima del trattamento con paclitaxel hanno mostrato maggiori probabilità di ottenere una risposta patologica completa (OR 3,76; IC al 95% 1,69-8,34) rispetto a quelle under 50 (OR 0,92; IC al 95% 0,45-1,88).

Tuttavia, nelle pazienti più giovani l’incidenza del rash è stata significativamente superiore che non in quelle più anziane (74,4% contro 41,2%; P < 0,001).

Lapatinib è un inibitore a doppia azione delle tirosin-chinasi (TKI) indicato come terapia di prima linea in combinazione con capecitabina o trastuzumab per il trattamento del tumore al seno HER2-positivo.

Altri studi, in passato, hanno evidenziato che lo sviluppo di rash come evento avverso del trattamento con altri TKI - erlotinib o gefitinib  - è associato a "una migliore percentuale di risposta e una sopravvivenza sia globale sia libera da progressione superiore. Sebbene in tutti gli studi clinici su lapatinib sia sempre stato segnalato quest’effetto collaterale, nessun trial ha mai valutato se la comparsa di tale evento avverso sia predittiva della risposta al farmaco, spiegano gli autori nell’introduzione.

I ricercatori hanno quindi deciso di studiare il pattern degli eventi avversi associati al trattamento con lapatinib e la loro associazione con l'età delle pazienti e la risposta patologica completa nelle 306 donne arruolate allo studio NeoALLTO, un trial di fase III in cui si è valutata l'efficacia di lapatinib come chemioterapia neoadiuvante, da solo o in combinazione con trastuzumab.

Le partecipanti (pazienti con un tumore primario HER2-positivo in fase iniziale di almeno 2 cm) sono state assegnate al trattamento con lapatinib 1500 mg/die o con una combinazione di 100 mg/die di lapatinib e trastuzumab per 6 settimane, seguite dall'aggiunta di paclitaxel 80 mg/m2 per 12 settimane prima dell’intervento chirurgico. Dopo la chirurgia, le donne sono state sottoposte a tre cicli di fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide e poi hanno fatto la terapia neoadiuvante per un totale di un anno.

Gli eventi avversi considerati nell’analisi sono stati rash cutaneo, diarrea e tossicità epatica e gli autori hanno registrato la frequenza di tali eventi avversi in funzione dell’età e del tipo di trattamento, la tollerabilità, il tempo di comparsa degli eventi avversi e l'associazione degli eventi avversi con la risposta patologica completa.

La maggioranza dei rash (il 56,5 % nel complesso) è stata di grado I o II e la sospensione della terapia a causa di questo evento avverso si è verificata nell’1,3% delle pazienti under 50 e nell’1,4% di quelle sopra i 50 anni, mentre la riduzione del dosaggio si è resa necessaria rispettivamente nel 5,63% e 6,1% dei casi.

La diarrea e gli eventi avversi epatici, invece, hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 78,8% e 41,2%, senza mostrare differenze significative a seconda dell’età o della gravità.

Globalmente, non si è trovata nessuna associazione tra sviluppo di rash e risposta al trattamento farmacologico. Tuttavia, uno sviluppo precoce di rash è risultato associato in modo significativo a una probabilità di risposta maggiore (P = 0,039), quasi quattro volte superiore tra le over 50 che hanno sviluppato il rash prima della terapia con paclitaxel.

Inoltre, l’analisi non ha evidenziato alcuna associazione tra il tempo di comparsa del rash cutaneo e la risposta nelle pazienti più giovani, né associazioni tra gli altri eventi avversi e la risposta patologica al trattamento.

Per spiegare il risultato, gli autori ipotizzano che le donne più anziane potrebbero avere una tolleranza inferiore a lapatinib, anche se non hanno trovato una associazione tra l'età delle pazienti e lo sviluppo di tossicità epatica o diarrea.

Per quanto riguarda la comparsa di rash significativamente più frequente nelle pazienti under 50, gli autori scrivono di non avere una chiara spiegazione per quest’osservazione, e anche per questo auspicano l’esecuzione di ulteriori studi che valutino la relazione tra età delle pazienti e sviluppo di rash in seguito al trattamento con lapatinib. I loro dati, sottolineano, vanno considerati come ‘generatori di ipotesi’ e devono essere confermati da altri studi.

H.A. Azim, et al. Pattern of rash, diarrhea, and hepatic toxicities secondary to lapatinib and their association with age and response to neoadjuvant therapy: analysis from the NeoALTTO trial. J Clin Oncol 2013; DOI: 10.1200/jco.2013.50.9448.
leggi