Il rischio di cancro al seno associato all'uso della terapia ormonale sostitutiva in menopausa cambia nel tempo, stando ai risultati di un'analisi degli studi Women’s Health Initiative (WHI) pubblicata di recente su Jama Oncology.

L’impiego della terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni oppure combinata estroprogestinica è calato drasticamente dopo la pubblicazione dei primi studi WHI, dai quali emergeva un aumento del rischio di tumore al seno associato alla terapia con estrogeno più progestinico. Tuttavia, i dati indicavano un aumento dell’'incidenza del cancro al seno e di decesso dovuto al cancro al seno tra le donne trattate con la combinazione di estrogeno più progestinico, mentre nelle donne sottoposte in precedenza a un’isterectomia la terapia con solo estrogeno risultava associata a una riduzione del rischio.

Questi risultati hanno scatenato un ampio dibattito e sollevato domande sugli effetti a breve e lungo termine di entrambi i regimi di trattamento.

Nella nuova analisi, un gruppo di ricercatori coordinato da Rowan T. Chlebowski, dell’Harbor-UCLA Medical Center di Torrance, in California, ha cercato di determinare i tassi di incidenza cancro al seno specifici in diversi momenti temporali e di valutare le caratteristiche del cancro al seno durante il trattamento e post-trattamento in due studi WHI. Il follow-up complessivo è stato di 13 anni.

L'analisi ha riguardato 27.347 donne di età compresa tra 50 e 79 anni, arruolate in 40 centri degli Stati Uniti tra il 1993 e il 1998.

Nel primo dei due trial, gli sperimentatori avevano assegnato in modo casuale 16.608 donne ancora dotate di utero al trattamento con estrogeni coniugati equini orali (0,625 mg al giorno) più medrossiprogesterone acetato (2,5 mg al giorno) o placebo e la durata mediana del trattamento era stata di 5,6 anni. Nel secondo, invece, 10.739 donne sottoposte in precedenza a un’isterectomia erano state trattate con solo estrogeni equini o placebo per una mediana di 7,2 anni.

L'hazard ratio (HR) di cancro al seno associato alla terapia combinata con estrogeno più progestinico è risultato pari a 0,71 (IC al 95% 0,47-1,08) per 2 anni ma è aumentato costantemente durante il trattamento e l’incremento è stato significativo per l'intero trattamento (HR 1,24; IC 95% 1,01-1,53).

Nella prima parte della fase post-trattamento (entro 2,75 anni), si è registrato un netto calo dell’incidenza del cancro al seno nel gruppo sottoposto alla terapia ormonale combinata; tuttavia, l'HR di cancro al seno è rimasto superiore a 1 (HR 1,23; IC al 95% 0,9-1,7). L'HR è rimasto superiore a 1 anche nella fase successiva della fase post-intervento per una media di 5,5 anni di follow-up (HR 1,37; IC al 95% 1,06-1,77).

Nello studio in cui le donne erano state trattate con il solo estrogeno, l'HR di cancro al seno è risultato pari a 0,79 (IC 95%, 0,61-1,02) per tutta la durata del trattamento ed è rimasto basso anche nella prima parte della fase post-trattamento (HR 0,55; IC al 95% 0,34-0,89). Tuttavia, si è registrato un aumento del rischio nell’ultima parte della fase post-trattamento (HR 1,17; IC al 95% 0,73-1,87).

Le caratteristiche dei tumori diagnosticati durante la prima fase e nella fase più tardiva del post-trattamento sono risultate diverse in entrambi gli studi. Nel caso della terapia combinata estroprogestinica, nella prima fase del post-trattamento si è trovato un rischio superiore di tumori di dimensioni maggiori (HR 2,67; IC al 95% 1,19-6) e tumori negativi per i recettori del progesterone  (HR 2,67; IC al 95%1,25-5,73) rispetto alla fase successiva. Nel caso della terapia con solo estrogeno, invece, nella prima fase del post-trattamento si è registrato un rischio superiore di tumori HER-2 positivi (HR 1,79; IC al 95% 0,43-7,49) e un rischio inferiore di tumori moderatamente differenziati (HR 0,24; 95% IC al 0,96-4,1).

"Le influenze sul cancro al seno dopo l'interruzione della terapia ormonale negli studi WHI richiedono una ricalibrazione del rischio di cancro al seno e del calcolo del beneficio associato a entrambi regimi” scrivono Chlebowski e i colleghi, specificando che la terapia estro progestinica ha un impatto negativo maggiore, mentre quella con soli estrogeni un beneficio un po’ superiore.

In un editoriale di accompagnamento, Purna A. Joshi, del Princess Margaret Cancer Centre dello University Health Network di Toronto, a altri due colleghi definiscono i risultati di quest’analisi "sorprendenti" e asseriscono che sono importanti per la comprensione dell’intervento terapeutico per il tumore al seno.

"Nuove analisi dettagliate degli studi WHI, come quella pubblicata, offrono evidenze nuove e convincenti sul significato del progesterone nel carcinoma mammario" scrivono gli editorialisti. "Anche se gli studi WHI sono stati fatti su donne in menopausa, le lezioni apprese da tali studi continuano a fornire un valore aggiunto nel comprendere il possibile ruolo del progesterone anche per il cancro della mammella nelle donne in pre-menopausa."

R.T. Chlebowski, et al. Breast Cancer After Use of Estrogen Plus Progestin and Estrogen AloneAnalyses of Data From 2 Women’s Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. 2015;doi:10.1001/jamaoncol.2015.0494.
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