Ca al seno, risposta a palpociclib prevedibile con la biopsia liquida

La biopsia liquida, un semplice esame del sangue che permette di rilevare cambiamenti precoci dei livelli di DNA tumorale circolante (ctDNA), potrebbe dare un'indicazione pił precoce del fatto che pazienti con carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali (HR+) ed HER2 negativo (HER2-) rispondano all'inibitore delle cicline chinasi-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) palpociclib oppure no.

La biopsia liquida, un semplice esame del sangue che permette di rilevare cambiamenti precoci dei livelli di DNA tumorale circolante (ctDNA), potrebbe dare un’indicazione più precoce del fatto che pazienti con carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali (HR+) ed HER2 negativo (HER2-) rispondano all'inibitore delle cicline chinasi-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) palpociclib oppure no.

A suggerirlo sono i risultati di uno studio pubblicato di recente sulla rivista Nature Communications, opera di ricercatori dell’'Institute of Cancer Research e del Royal Marsden NHS Foundation Trust di Londra.

Secondo gli autori, con questo test si potrebbe rilevare una risposta al farmaco entro 2 o 3 settimane dall’inizio della terapia con palbociclib. Al momento, le donne devono attendere da 2 a 3 mesi per sapere se funziona oppure no.

Gli inibitori delle CDK4/6 hanno dimostrato di migliorare in modo sostanziale la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle donne con un tumore al seno avanzato HR+, tuttavia non ci sono ad oggi biomarcatori predittivi della risposta a questi farmaci.

Variazioni precoci dei livelli di ctDNA potrebbero fornire una previsione precoce della risposta, spiegano gli autori nell’introduzione, ma non si sa ancora quale sia l’impatto dell’eterogeneità tumorale.
Nel loro studio, i ricercatori inglesi hanno utilizzato campioni di plasma prelevati da pazienti che avevano partecipato allo studio di fase III PALOMA-3, nel quale l'aggiunta di palbociclib a fulvestrant ha mostrato di prolungare più del doppio la PFS in pazienti pretrattate con carcinoma mammario HER2-.

Nella nuova analisi, la variazione relativa del livello di ctDNA del gene PIK3CA dopo 15 giorni di trattamento è risultata un forte fattore predittivo di PFS (HR 3,94; log-rank P = 0,0013).
"Il nostro studio ha mostrato che un esame del sangue in cui si misura il DNA tumorale circolante nelle prime 2 settimane di trattamento ha indicato che il farmaco poteva essere efficace" ha affermato l’autore senior del lavoro, Nicholas Turner, professore di oncologia molecolare presso l'Institute of Cancer Research, in una nota.

"Avere un'indicazione precoce di quanto sia probabile che un trattamento funzioni potrebbe consentirci di adattare il trattamento, proponendo ad alcune pazienti un farmaco alternativo che è più probabile sia loro di beneficio" ha aggiunto Turner.

I ricercatori hanno raccolto sequenzialmente campioni di plasma al basale, il 15° giorno del ciclo 1 e al momento della progressione per valutare se le variazioni precoci dei livelli di ctDNA potevano essere predittive della PFS nelle pazienti trattate con palbociclib. Su 521 donne arruolate nello studio, erano disponibili al basale 459 campioni sui quali Turner e i colleghi hanno estratto il DNA, 455 dei quali sono stati analizzati per ricercare mutazioni hotspot negli esoni 9 e 20 del gene PIK3CA (E542K, E545K, H1047R e H1047L). Quest’analisi ha identificato 100 casi (il 22,0%) con una mutazione di PIK3CA.

Il rapporto del DNA circolante (CDR) è stato definito come il rapporto fra l’abbondanza delle mutazioni (copie mutanti/ml) durante il trattamento e l’abbondanza di tali mutazioni al basale. Il CDR15 rappresentava il rapporto fra il giorno 15 e il basale. Erano disponibili campioni del giorno 15 per calcolare il rapporto di 73 pazienti, 52 delle quali trattate con palbociclib.

Le pazienti assegnate a palbociclib più fulvestrant avevano un PIK3CA CDR15 più basso rispetto a quello delle pazienti assegnate a fulvestrant più placebo (P <0,0001), indice di una riduzione maggiore dell'abbondanza di ctDNA. Tutti le 52 pazienti trattate con palbociclib avevano un CDR15 < 1, indice di un calo del ctDNA.

Questi "dati dimostrano che gli effetti antiproliferativi di palbociclib si traducono in una rapida diminuzione dei livelli di ctDNA entro il 15° giorno di terapia e che la valutazione del CDR15 di PIK3CA ha anticipato il miglioramento della PFS osservato con palbociclib nello studio PALOMA-3".

Le pazienti con CDR15 di PIK3CA sopra il valore mediano di 0,034 hanno mostrato di avere una PFS inferiore rispetto a quelli sotto la mediana. Le pazienti con un CDR15 elevato hanno mostrato una PFS mediana di 4,1 mesi contro 11,2 mesi nelle pazienti con un CDR15 basso, soppresso (HR 4,92; IC al 95% 1,98-12,26, log-rank test P = 0,0002).

"È emozionante vedere che usando i progressi delle tecniche diagnostiche, come i test genetici sul DNA tumorale circolante, potremmo essere in grado di definire con maggiore precisione gruppi di pazienti e fornire prima il trattamento giusto alla paziente giusta" ha dichiarato Nathan Richardson, del Medical Research Council (sponsor principale dello studio), in una nota. "Questo studio fornisce evidenze precoci che potrebbero aiutarci a capire prima quando un farmaco sta trattando con successo il cancro al seno, e in caso contrario, a interromperlo e perseguire approcci migliori".

Sia negli Stati Uniti sia nell’Unione europea, palbociclib è approvato dalle agenzie del farmaco per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- localmente avanzato o metastatico in combinazione con un inibitore dell'aromatasi come terapia endocrina iniziale nelle donne in postmenopausa, oppure fulvestrant in donne con progressione della malattia dopo la terapia endocrina. Il farmaco ha da poco ottenuto la rimborsabilità anche in Italia per questa stessa indicazione.

B. O’Leary, et al. Early circulating tumor DNA dynamics and clonal selection with palbociclib and fulvestrant for breast cancer. Nat Commun. 2018; doi:10.1038/s41467-018-03215-x.
https://www.nature.com/articles/s41467-018-03215-x