Il deficit di ricombinazione omologa sembra essere un biomarker predittivo di beneficio della chemioterapia neoadiuvante nelle donne con un carcinoma mammario triplo negativo. A suggerirlo sono dati dello studio GeparSixto (un trial randomizzato di fase II/III) presentati di recente a Chicago, al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Nel campione analizzato, circa due terzi delle donne hanno mostrato di avere tumori con un deficit di ricombinazione omologa, un tratto che può compromettere la capacità di riparazione del DNA e quindi rendere le pazienti sensibili agli agenti che danneggiano l’acido nucleico. In effetti, queste donne hanno mostrato di avere una probabilità di ottenere una risposta patologica completa più che doppia rispetto a quelle senza il deficit.

"Il deficit di ricombinazione omologa nel cancro al seno triplo negativo sembra essere un fattore predittivo indipendente di alte percentuali di risposta patologica completa alle chemioterapie che sono state date in questo studio" ha sintetizzato Gunter von Minckwitz, parlando a nome del German Breast Group e dell’Arbeitsgemeinschaft Gynakologische Onkologie-B (AGO-B) study group, autori dello studio.

Tuttavia, i dati risultati sono apparsi un po’ incoerenti. Inoltre, anche se la percentuale più alta di risposta patologica completa, circa il 65%, si è osservata nelle donne che avevano tumori con un deficit di ricombinazione omologa trattate con carboplatino, anche le donne i cui tumori non presentavano il deficit anche avuto qualche beneficio dalla terapia con quest’agente.

"Ecco perché questi dati devono essere confermati da altri studi, per esempio, si stanno facendo le stesse valutazioni nello studio CALGB 40603" ha spiegato Minckwitz, oncologo dello University Women’s Hospital di Francoforte. "E, infine, i dati devono essere inquadrati nel contesto dei dati di sopravvivenza che ci aspettiamo siano disponibili alla fine del 2015 o all'inizio del 2016".

Pamela N. Munster, della University of California di San Francisco, invitata a discutere lo studio, ha osservato che "la carenza di ricombinazione omologa mediata attraverso l'ospite o il tumore è predittiva di risposte elevate alla chemioterapia e ai sali di platino nel cancro al seno triplo negativo in stadio precoce ". Tuttavia, ha aggiunto l’esperta, “il ruolo del carboplatino e quale sia il suo setting ottimale restano questioni complesse".

L’oncologa ha chiesto a von Minckwitz quale sia la pratica clinica prevalente in Europa riguardo all'uso di quest’agente, in particolare riguardo all’inserimento del carboplatino nella terapia neoadiuvante del cancro alla mammella triplo negativo o in un sottogruppo selezionato.

"Abbiamo fatto un sondaggio nel nostro gruppo un anno e mezzo fa e tutti i membri hanno riferito di stare utilizzando il carboplatino nel cancro al seno triplo negativo in fase neoadiuvante” ha risposto l’autore. "Ciò è in accordo con le nostre linee guida dell’AGO, che consentono l'utilizzo di carboplatino in generale nel cancro al seno triplo negativo. C’è una raccomandazione un po’ più forte di utilizzarlo nelle pazienti con mutazioni della linea germinali, ma naturalmente non è un diktat"” ha aggiunto von Minckwitz.

Rebecca Dent, del National Cancer Centre di Singapore e dell'Università di Toronto, ha chiesto se gli oncologi dovrebbero iniziare a utilizzare il deficit di ricombinazione omologa nella pratica clinica per selezionare le pazienti.

“Non credo che attualmente questi dati o la dimensione del campione siano sufficienti per giustificarne un utilizzo clinico nell’immediato. ... Dobbiamo aspettare uno studio di conferma" ha risposto l’autore. Dello stesso avviso anche la Munster, secondo la quale gli studi finalizzati alla definizione dei biomarker saranno il focus della ricerca oncologica per i prossimi 10 anni.

Risultati precedenti dello studio GeparSixto (pubblicati su The Lancet Oncology nel 2014) hanno dimostrato che l'aggiunta di carboplatino alla chemioterapia neoadiuvante (costituita da paclitaxel, doxorubicina liposomiale e bevacizumab) migliora la percentuale di risposta patologica completa nelle pazienti con carcinoma mammario triplo negativo, ma a costo di un aumento della tossicità. "Per questo è importante definire meglio quale sia il gruppo di pazienti che potrebbero trarre un maggior beneficio dall'aggiunta di carboplatino" ha spiegato von Minckwitz.

"Sappiamo da studi precedenti che i tumori con una capacità ridotta di riparazione del DNA, dovuta, per esempio, alla presenza di una mutazione dei geni BRCA1 o BRCA2, hanno una maggiore sensibilità agli agenti che danneggiano il DNA, come i composti a base di platino. Oggi è possibile misurare in modo più approfondito la capacità di riparazione del DNA con il test del deficit di ricombinazione omologa” ha osservato.

Per l’analisi presentata al congresso dell’ASCO, von Minckwitz e i colleghi hanno valutato la presenza del deficit di ricombinazione omologa tra le 315 partecipanti alla sperimentazione con un carcinoma mammario triplo negativo. Nel complesso, il 70,5% aveva un tumore con un deficit di ricombinazione omologa (dimostrato da un punteggio elevato del test del deficit di ricombinazione omologa o dalla presenza di una mutazione dei geni BRCA nel tumore).

Nella coorte analizzata, le donne con tumori con un deficit di ricombinazione omologa hanno mostrato una maggiore probabilità di avere una risposta patologica completa, definita come assenza di malattia residua invasiva nel seno o nei linfonodi, rispetto alle controparti con tumori senza deficit di ricombinazione omologa. (55,9% contro 29,8%). Secondo l’analisi multivariata, il deficit di ricombinazione omologa è risultato un fattore predittivo indipendente di risposta patologica completa (odds ratio 2,51; P = 0,009).

L’aggiunta di carboplatino ha migliorato in modo significativo la percentuale di risposta patologica completa nelle donne che avevano tumori con deficit di ricombinazione omologa (dal 45,2% al 64,9%; P  = 0,025), ma l’ha migliorata un po’, seppure in modo non significativo, anche nelle donne con tumori senza deficit di ricombinazione omologa (dal 20% al 40,7%; P = 0,146).

In ulteriori analisi, l’aggiunta di carboplatino ha mostrato di offrire un beneficio significativo in pazienti con un punteggio alto del test del deficit di ricombinazione omologa ma con un tumore con il gene BRCA non mutato, ma non in pazienti con un tumore con BRCA mutato.

I risultati, ha riferito von Minckwitz, hanno mostrato lievi differenze quando gli sperimentatori hanno ripetuto le analisi utilizzando una definizione più rigorosa di risposta patologica completa, che prevede l'assenza di malattia residua sia invasiva sia non invasiva (carcinoma duttale in situ) nel seno e nei linfonodi.

Dato che, nel campione analizzato, la maggior parte dei tumori con deficit di ricombinazione omologa non presentava mutazioni di BRCA, i ricercatori hanno ora in programma di valutare altri fattori implicati nel deficit di ricombinazione omologa, ha detto l’oncologo.

G. Von Minckwitz, et al. Prediction of pathological complete response (pCR) by Homologous Recombination Deficiency (HRD) after carboplatin-containing neoadjuvant chemotherapy in patients with TNBC: Results from GeparSixto. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 1004).
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