Un gruppo di autori israeliani e americani ha scoperto un nuovo meccanismo di resistenza del tumore al seno alla terapia ormonale. Si tratta di una mutazione chiamata D538G che influisce sulla capacita del tamoxifene di legarsi al recettore degli estrogeni e rende quindi resistenti a questo farmaco le cellule tumorali. I risultati della ricerca sono appena stati pubblicati online sulla rivista Cancer Research.

La mutazione, riferiscono gli studiosi, è stata ritrovata nelle metastasi epatiche, ma non nei tumori primari al seno delle donne trattate con la terapia ormonale.

Studi di laboratorio hanno suggerito che la mutazione D538G provoca un cambiamento nel recettore dell'estrogeno che "altera l'interazione tra il recettore e l’estrogeno o il tamoxifene, ma porta a mimare la conformazione del recettore attivato" scrivono gli autori, aggiungendo che studi su linee cellulari confermano l’attività costitutiva e indipendente dal ligando del recettore mutato.

Si sa che il recettore degli estrogeni alfa è espresso da circa i tre quarti di tutti i tumori al seno. Colpire questo bersaglio con il tamoxifene o un'altra terapia ormonale inibisce il legame dell’estrogeno al suo recettore, impedendo la trasduzione del segnale attraverso il recettore.

Alcune pazienti colpite da un carcinoma mammario metastatico non rispondono ad alcuna forma di terapia endocrina (manifestano, cioè, una resistenza primaria). Tuttavia, quasi tutte quelle che inizialmente avevano risposto a questa cura finiscono per sviluppare una resistenza alla terapia (resistenza acquisita).

Sono stati identificati vari meccanismi di resistenza acquisita, tra cui una riduzione dell’espressione del recettore alfa dell'estrogeno, un’attività alterata delle proteine di regolazione e un aumento di attività dei pathway di segnalazione attivati dai fattori di crescita, che favoriscono la crescita e la progressione del tumore.

La mutazione proteica si verifica con una certa regolarità nella tumorigenesi, ma meno dell'1% dei tumori mammari primari sviluppano mutazioni nel recettore dell’estrogeno alfa e finora nessuno studio precedente aveva dimostrato che mutazioni acquisite a carico di questo recettore potrebbero giocare un ruolo nello sviluppo della resistenza alla terapia ormonale.

Nel loro studio, i ricercatori hanno esaminato le biopsie di13 donne con un carcinoma mammario metastatico dimostratosi resistente e a molteplici linee di terapia. L’analisi genetica ha mostrato che le metastasi di cinque pazienti avevano sviluppato una mutazione nel recettore alfa consistente in una sostituzione dell’acido aspartico in posizione 538 con un residuo di glicina nella sequenza aminoacidica del recettore.

"È importante sottolineare che la mutazione non è stata trovata nei tumori primari ottenuti prima del trattamento ormonale" precisano gli autori nella discussione dei risultati.

In precedenza, erano state identificate due mutazioni attivanti del recettore dell’estrogeno alfa, ma nessuna è risultata collegata alla resistenza alla terapia ormonale. Inoltre, finora non erano mai state trovate mutazioni acquisite non presenti nel tumore primario.

Un limite di questo studio, riconoscono però gli autori, è che le donne del campione erano "altamente selezionate, pesantemente pretrattate e, potenzialmente, non rappresentative della popolazione generale delle pazienti con un cancro al seno”. Ragion per cui, aggiungono gli studiosi, ”sono necessari altri studi per determinare l’effettiva prevalenza della mutazione D538G, condotti su ampie coorti di pazienti".

“Se la mutazione dovesse essere identificata in una percentuale significativa di pazienti, un test genetico per rilevarne la presenza potrebbe essere un metodo semplice ed economico per prevedere la risposta alla terapia ormonale" concludono i ricercatori.

K. Merenbakh-Lamin, et al. D538 mutation in estrogen receptor-alpha: A novel mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer. Cancer Res 2013.
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