Ca al seno, studio PRADA: candesartan può proteggere dalla cardiotossicità della terapia

Nelle donne sottoposte a un trattamento per un carcinoma mammario in fase iniziale, l'antagonista del recettore dell'angiotensina candesartan può prevenire il calo della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS), mentre il beta-bloccante metoprololo no.

Nelle donne sottoposte a un trattamento per un carcinoma mammario in fase iniziale, l'antagonista del recettore dell'angiotensina candesartan può prevenire il calo della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS), mentre il beta-bloccante metoprololo no. È questo il risultato chiave dello studio randomizzato PRADA (PRevention of cArdiac Dysfunction during Adjuvant breast cancer therapy), uno studio norvegese presentato di recente a Orlando al congresso dell’American Heart Association (AHA).

Si tratta dello studio più ampio mai realizzato finora nel quale si sia valutata la prevenzione della disfunzione cardiaca in un gruppo di pazienti colpite da un tumore al seno.

In questo lavoro, i ricercatori, guidati da Geeta Gulati, dell’Akershus University Hospital di Lorenskog, in Norvegia, hanno provato a vedere se sia possibile prevenire la cardiotossicità nelle donne con cancro al seno trattate con antracicline, in combinazione o meno con trastuzumab, utilizzando candesartan o metoprololo, entrambi ampiamente usati nei pazienti con scompenso cardiaco.

Il team norvegese ha assegnato in modo casuale 120 donne colpite da un carcinoma mammario in stadio iniziale e senza malattie cardiovascolari a quattro trattamenti diversi: candesartan da 8 mg/die a 32 mg/die più metoprololo da 25 mg/die a 100 mg/die; candesartan più placebo; metoprololo più placebo; due dosi di placebo. Complessivamente, 60 donne sono state trattate con candesartan con o senza metoprololo e 58 con metoprololo con o senza candesartan.

Dopo l'intervento di asportazione del tumore, le pazienti sono state sottoposti alla chemioterapia con antracicline e/o taxani; quelle con tumori HER2-positivi sono state trattate anche con trastuzumab e alcune sono state sottoposte anche alla radioterapia.

L'outcome primario era la variazione della FEVS dal basale fino alla fine del trattamento, valutata mediante risonanza magnetica cardiaca. Il follow-up variava da 10 a 61 settimane.

"Abbiamo usato la risonanza magnetica cardiaca perché questo è il metodo più sensibile per valutare la funzione cardiaca. Ha un’accuratezza elevata e una variabilità veramente bassa" ha detto la Gulati.

Rispetto al placebo, candesartan è risultato associato a una riduzione inferiore della FEVS. Infatti nell'analisi intention-to-treat il calo è stato di 2,6 punti percentuali nel gruppo placebo (IC al 95% 1,5-3,8) contro 0,8 punti percentuali nel gruppo trattato con candesartan (IC al 95% da -0,4 a 1,9; P = 0,026), mentre nell'analisi per-protocol, è stato rispettivamente di 2,6 punti percentuali (IC al 95% 1,4-3,8) contro 0,6 punti percentuali (IC al 95% da - 0.6 a 1,8; P = 0,021).

Metoprololo non ha mostrato, invece, alcun effetto preventivo nei confronti della riduzione della FEVS e non sono emerse evidenze di interazione tra l'assegnazione a candesartan e l'assegnazione a metoprololo.

Tra i limiti dello studio, ha segnalato l’autrice, vi sono il fatto che le partecipanti non sono stati seguite per un periodo superiore alla fine del trattamento, per cui non sono noti gli effetti a lungo termine, e che erano un gruppo a basso rischio cardiovascolare.

"Nelle pazienti trattate per un carcinoma mammario in fase iniziale, candesartan ha fornito una protezione contro il declino della funzione cardiaca, mentre non abbiamo visto un effetto simile nel gruppo trattato con metoprololo” ha concluso la Gulati.

“Nel campo della cardio-oncologia, c'è una grande attenzione a quel che si può fare per proteggere i pazienti trattati con agenti cardiotossici” ha commentato Norine Walsh, del St. Vincent Heart Center di  Indianapolis. “Da questo punto di vista, lo studio PRADA è importante perché dimostra che l'antagonista del recettore dell'angiotensina è stato protettivo, mentre il betabloccante no” ha aggiunto l’esperta

“Siamo solo al’inizio, quindi non c’è uniformità di trattamento per questi pazienti. Nella comunità cardiologica, si sta iniziando solo ora a vedere tutti i pazienti oncologici prima che questi siano sottoposti alle terapie antitumorali, per valutare i loro rischi cardiovascolari” ha spiegato la Walsh. “Questo studio, in particolare, favorirà gli sforzi dei cardiologi che stanno cercando di coinvolgere gli oncologi in team multidisciplinari. Al momento non ci sono molte linee guida in questo campo, ma ci si sta lavorando” ha concluso la specialista.

Anche Bonnie Ky della University of Pennsylvania di Philadelphia, ha detto che PRADA è uno studio importante, che fa fare passi avanti al campo della cardio-oncologia, ma anche aggiunto che è uno studio che fa sorgere più domande che dare risposte.

PRADA certamente affronta un problema importante: "L'incidenza dell’insufficienza cardiaca e della cardiomiopatia aumenta all’aumentare della durata dell’esposizione alle antracicline e a trastuzumab nelle in pazienti con un cancro al seno. Poiché queste donne vivono più a lungo grazie alla chemioterapia, il loro rischio di morire per malattie cardiovascolari supera in realtà quello di avere una recidiva tumorale nel lungo termine" ha osservato la specialista.

Secondo la Ky, tuttavia, lo studio presenta tre limiti principali che, al momento, impediscono di implementarne le conclusioni nella pratica clinica di routine. Oltre ai due già evidenziati dagli autori – coorte di pazienti  a basso rischio cardiovascolare, lacuna, questa, particolarmente significativa, e assenza di follow-up a lungo temine – anche le dimensione relativamente piccola del campione,

Tra le questioni più importanti sollevate da PRADA, ha continuato l’esperta, vi è quella se carvedilolo o un altro betabloccante avrebbe potuto dare un risultato positivo dove metoprololo ha fallito. Secondo, la popolazione target per la prevenzione della cardiotossicità dovrebbe essere ristretta ai pazienti con un rischio cardiovascolare di base più alto? E ancora, tenendo presente che il calo della FEVS è un endpoint surrogato, quale potrebbe essere una misura di outcome più valida e clinicamente significativa? Qual è l'effetto di carvedilolo e di altri farmaci cardioprotettivi sui biomarker cardiaci nelle pazienti con un cancro al seno? Ma la questione più importante, ha detto l’esperta, riguarda i possibili effetti di un follow-up più lungo e di una terapia prolungata.

La Ky ha concluso, infine il suo intervento sottolineando che lo studio evidenzia la necessità cruciale per chi si occupa di cardio-oncologia di sviluppare una definizione ampiamente condivisa di cardiotossicità e una metodologia per identificare i pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

G Gulati, et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): primary results of a randomized, 2 x 2 factorial, placebo-controlled, double-blind clinical trial AHA 2015; abstract 2015-LBCT-20236-AHA..
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