Una formulazione topica di tamoxifene ha mostrato un attività antiproliferativa simile a quella della formulazione orale nei confronti del carcinoma duttale in situ (CDIS), con minori effetti potenzialmente negativi sui parametri endocrini e della coagulazione in uno studio randomizzato di fase II finanziato dal National Cancer Institue statunitense e pubblicato di recente su Clinical Cancer Research.

Infatti, i livelli del fattore di proliferazione Ki67 sono scesi del 3,4% con tamoxifene topico e 5,1% con la formulazione orale convenzionale. Entrambe le variazioni sono statisticamente significative rispetto al valore basale, mentre non lo è la differenza tra i due trattamenti.

Inoltre, nel plasma delle donne trattate con la formulazione orale sono stati rilevati aumenti dei biomarcatori associati agli effetti avversi noti del tamoxifene, mentre in quello delle donne trattate con il gel topico no.

"I nostri dati danno corpo all'idea che la somministrazione transdermica locale del farmaco sul seno permetta di raggiungere concentrazioni sufficienti perché sia efficace, con una bassa esposizione sistemica" concludono gli autori, guidati da Seema A. Khan, della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago. "Quest’idea merita un’ulteriore sperimentazione del tamoxifene topico ed è probabile che sia applicabile ad altri farmaci lipofili a basso peso molecolare" aggiungono i ricercatori.

Il CDIS rappresenta circa il 20% di tutti i tumori al seno di nuova diagnosi. La diagnosi precoce e le nuove terapie hanno portato a una sopravvivenza legata alla malattia vicina al 98%, anche se le pazienti hanno una probabilità di recidiva che arriva al 30%.

Proprio a causa del rischio di elevato di recidiva, le donne con un CDIS positivo al recettore degli estrogeni spesso sono trattate con tamoxifene orale per ridurre tale rischio.

Tuttavia, ha spiegato la Khan in un’intervista, “l’accettazione del tamoxifene da parte delle pazienti è tutt’altro che ideale e ciò dipende, almeno in parte, dagli effetti sistemici dalla formulazione orale, tra cui un aumento del rischio di cancro dell’endometrio e di eventi tromboembolici, i sintomi vasomotori e quelli vaginali”.

La veicolazione transdermica del tamoxifene offre un possibile strumento per utilizzare il sistema linfatico del seno, ben sviluppato, per raggiungere concentrazioni locali elevate di farmaco, con un’esposizione sistemica minima. Precedenti studi sulla somministrazione transdermica hanno dimostrato che i farmaci applicati sulla pelle del seno rimangono concentrati in questa sede, mentre l'applicazione sulla cute di altre zone del corpo porta a una penetrazione vascolare e, di conseguenza, a un’esposizione sistemica, spiegano gli autori  nell’introduzione.

Il 4-idrossitamoxifene (4-OHT) in gel transdermico è stato utilizzato per periodi di 2-3 settimane nel setting pre-operatorio per il trattamento di condizioni che vanno dai tumori invasivi nelle pazienti in post-menopausa alla mastalgia nelle donne in pre-menopausa. Per continuarne la valutazione clinica, la Khan e i colleghi hanno valutato il gel di 4-OHT in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, come terapia pre-operatoria per le donne con un CDIS di nuova diagnosi.

Il gruppo ha arruolato 27 pazienti sia in pre- sia in post-menopausa con un CDIS di nuova diagnosi e ne ha trattate una parte con 4-OHT gel (4 mg/die) più un placebo per via orale e una parte con tamoxifene orale (20 mg/die) e un placebo in gel, per 6-10 settimane prima dell’intervento chirurgico.

L'endpoint primario era la colorazione del Ki67 nelle lesioni tumorali, determinata mediante immunoistochimica. Gli sperimentatori hanno, inoltre, misurato i livelli plasmatici di insulin-like growth factor-1 (IGF1), di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e di varie proteine della coagulazione.

I dati, disponibili per 26 pazienti, hanno mostrato una significativa riduzione del Ki67 rispetto al basale in entrambi i gruppi (P ≤ 0,03), ma nessuna differenza nell’entità della riduzione tra i due (P = 0,99).

Le concentrazioni medie di 4-OHT nel tessuto adiposo mammario sono risultate pari a 5,8 ng/g nel gruppo trattato col gel e 5,4 ng/g in quello sottoposto alla terapia orale (P = 0,88), mentre quelle medie nel plasma sono risultate pari rispettivamente a 0,2 e 1,1 ng/ml (P = 0,0003).

Il confronto tra i livelli plasmatici pre- e post-trattamento dei fattori endocrini e di quelli della coagulazione ha mostrato nel gruppo trattato con tamoxifene orale un aumento significativo dell’IGF1 (P = 0,003), della SHBG (P = 0,002), del fattore di von Willebrand (P = 0,02) e del fattore VIII (P = 0,032), mentre nel gruppo trattato con il gel di 4-OHT nessuna di queste proteine è aumentata in modo significativo rispetto al basale.

Nella discussione, gli autori sottolineato che "lo studio è stato caratterizzato da un arruolamento lento” e che “nonostante il consenso tra i medici sul fatto che posticipare l’intervento di 6 settimane non rappresenti un rischio, la maggior parte delle donne erano poco propense ad accettare questo ritardo".

Inoltre, lo studio si è concluso in anticipo per l’impossibilità di ottenere un quantitativo ulteriore di gel di 4-OHT per trattare più pazienti.

Tuttavia, la Khan e i colleghi concludono che "questi risultati giustificano un’ulteriore valutazione della terapia transdermica locale per il CDIS e la prevenzione del cancro al seno”.

 “il nostro è stato un piccolo studio proof-of-concept che ha mostrato come il concetto di applicare farmaci sulla cute del seno a scopo preventivo per il trattamento del CDIS sia valido e debba essere portato avanti” ha detto la Khan nella sua intervista. “L’obiettivo è soppiantare la formulazione orale con quella topica, ma non siamo ancora arrivati a questo punto” ha aggiunto.

“Speriamo che nei prossimi anni si facciano studi come questo, ma più ampi, e che le donne con un CDIS siano incoraggiate a parteciparvi” ha concluso l’oncologa.

J. Michael Dixon della Edinburgh Breast Unit del Western General Hospital di Edinburgo ha commentato I dati dicendo che “sono necessari studi più lunghi per confermare l’efficacia” del gel topico di tamoxifene, ma “ciò che è chiaro” ha aggiunto “è che entrambe le formulazioni riducono in modo significativo la proliferazione, quanto ci si aspetterebbe”.

Dixon ha anche sottolineato come sempre più donne con un DCIS e positive al recettore degli estrogeni siano trattate con tamoxifene o con inibitori dell’aromatasi prima della chirurgia, spesso per diversi mesi, e come questi agenti riducano l’estensione della malattia e le calcificazioni visibili nella mammografia. “Questo permette ad alcune pazienti che avrebbero bisogno della mastectomia di poter essere sottoposte, invece, a una chirurgia conservativa” ha detto l’esperto.

Inoltre, l’oncologo ha ricordato che la terapia ormonale può ridurre le recidive dopo l’intervento, ma che in ogni paziente bisogna soppesarne rischi e benefici per via dei possibili effetti collaterali. “Da quest’ultimo punto di vista, tamoxifene topico ha certamente dei vantaggi” ha rimarcato Dixon. “Non è ancora pronto per un ampio utilizzo, ma bisognerà fare al più presto ulteriori studi sul CDIS e sul cancro al seno invasivo per confermarne l’efficacia” ha ribadito l’esperto.

Alessandra Terzaghi


O. Lee, et a. A randomized phase II presurgical trial of transdermal 4-hydroxytamoxifen gel versus oral tamoxifen in women with ductal carcinoma in situ of the breast" Clin Cancer Res 2014; 20: 3672-3682.

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