Le giovani donne che devono fare la chemioterapia per curare un cancro al seno potrebbero avere più probabilità di rimanere fertili se fanno anche un trattamento ormonale. Lo evidenzia una metanalisi appena presentata allo European Cancer Congress, a Vienna, e pubblicata in contemporanea sugli Annals of Oncology.

Il trattamento con un analogo dell’LHRH durante la chemioterapia potrebbe, infatti, proteggere le ovaie e aumentare le possibilità di concepire e portare avanti la gravidanza dopo aver fatto le cure per il cancro al seno. Il tutto senza avere apparentemente conseguenze negative sulla prognosi.

"La chemioterapia può danneggiare le ovaie e indurre una menopausa precoce nelle donne giovani, oltre che provocare sterilità, disturbi del sonno, disfunzioni sessuali e osteoporosi. È psicologicamente stressante, nociva per la salute e influisce sulle decisioni terapeutiche per molte donne giovani” ha detto il primo firmatario dello studio, Matteo Lambertini, oncologo medico dell’Ospedale San Martino di Genova.

"Abbiamo scoperto che la soppressione temporanea della funzione ovarica con un analogo dell’LHRH riduce in modo significativo il rischio di insufficienza ovarica precoce (POF) causata dalla chemioterapia. Inoltre, questo trattamento sembra anche essere associato a una percentuale di gravidanze superiore nelle pazienti giovani colpite da un tumore al seno” ha aggiunto l’autore.

Per arrivare a queste conclusioni, Lambertini e i colleghi hanno effettuato una metanalisi di 12 studi controllati e randomizzati che avevano coinvolto in totale 1231 pazienti affette da carcinoma mammario e sottoposte a una chemioterapia, abbinata o meno a un analogo dell’LHRH.

L’impiego di un analogo dell’LHRH si è associato a una riduzione del 64% del rischio di POF (OR 0,36; IC al 95% 0,23-0,57; P < 0,001). Tuttavia, gli studi inclusi nella metanalisi avevano utilizzato definizioni diverse di POF e i risultati variavano ampiamente da un trial all’altro.

I ricercatori hanno quindi limitato l’'analisi a studi che riportavano dati specifici relativamente alla ricomparsa o meno del ciclo mestruale un anno dopo aver terminato la chemioterapia, in linea con la definizione della menopausa dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. Negli otto studi che riportavano le percentuali di amenorrea un anno dopo il completamento della chemioterapia, l'aggiunta di una analogo dell’LHRH alla chemio è risultata associata nuovamente a una riduzione del rischio di POF. In questo caso, la riduzione del rischio è risultata del 45% (OR 0,55; IC al 95% 0,41-0,73, P < 0,001), ma con risultati in stretto accordo nei vari studi.

In origine, l’aggiunta di un analogo dell’LHRH era stata pensata per preservare la funzione ovarica piuttosto che la fertilità e solo cinque degli studi inclusi nella metanalisi riportavano dati sulle gravidanze avvenute dopo il trattamento per il cancro al seno. In questi trial, ci sono state nel complesso 33 gravidanze tra le donne trattate con un analogo dell’LHRH in aggiunta alla chemioterapia e 19 tra quelle non sottoposte alla terapia ormonale, differenza pari a un aumento dell’83% delle probabilità di rimanere incinta nel gruppo sottoposto al trattamento ormonale (OR 1,83; IC al 95% 1,02-3,28, P = 0,041). Le percentuali sono risultate simili nei cinque studi.

"Le principali linee guida internazionali, quelle dell’ASCO e dell’ESMO, considerano la somministrazione di un analogo dell’LHRH durante la chemioterapia una strategia sperimentale per preservare la funzione ovarica e la fertilità. Ciò dipende principalmente dalla mancanza di dati sulla funzione ovarica a lungo termine e sulle gravidanze. Tuttavia, queste linee guida sono state pubblicate prima che fossero disponibili due ampi studi, il POEMS-SWOG S0230 e i risultati aggiornati dello studio PROMISE-GIM6” ha sottolineato Albertini.

"Nelle pazienti con carcinoma mammario, riteniamo che ora ci siano prove sufficienti per suggerire che la somministrazione di un analogo dell’LHRH potrebbe essere considerata una potenziale strategia standard per preservare la funzione ovarica e potrebbe anche svolgere un ruolo nell’aumentare le probabilità di gravidanza dopo la chemioterapia" ha aggiunto l’oncologo.

Tuttavia, l’autore ha anche ricordato che in passato sono state espresse preoccupazioni circa la sicurezza del trattamento con analoghi dell’LHRH nelle donne colpite da un tumore al seno, specie per quelle con tumori guidati dagli ormoni. Questi tumori che esprimono i recettori ormonali hanno recettori sulla superficie cellulare che innescano la crescita del tumore in risposta agli ormoni circolanti. Il trattamento standard di questi tumori al seno comprende la terapia endocrina antiestrogenica abbinata alla chemioterapia e studi precedenti hanno suggerito che la ripresa del ciclo mestruale dopo il trattamento potrebbe avere a lungo termine un impatto negativo sulla salute della donna.

Lambertini ha ricordato, tuttavia, che i risultati degli studi POEMS-SWOG S0230 e PROMISE-GIM6 sono rassicuranti in tal senso. In entrambi I trial si è valutata la sopravvivenza libera da malattia (DFS). Il primo è stato fatto su donne che avevano tumori con recettori ormonali negativi e ha evidenziato addirittura un miglioramento della DFS nel gruppo trattato con un analogo dell’LHRH. Nello studio PROMISE GIM6, l'aggiunta di un analogo dell’LHRH non ha fatto alcuna differenza in termini di DFS, anche nel sottogruppo di donne con un tumore con recettori ormonali positivi, che rappresentavano la maggior parte del campione.

"Questi dati suggeriscono che questa strategia potrebbe essere utile e sicura, non solo nelle pazienti con tumori con recettori ormonali negativi, ma anche in quelle con tumori con recettori ormonali positivi, che rappresentano i due terzi dei nuovi casi di cancro al seno nelle donne giovani" ha sottolineato lo specialista.

Nel 2015 le linee guida del National Comprehensive Cancer Network e quelle del St Gallen International Expert Consensus panel sono state aggiornate in modo da riconoscere il ruolo degli analoghi dell’LHRH nella prevenzione dell’insufficienza ovarica indotta dalla chemioterapia, ma solo nei tumori con recettori ormonali negativi.

Altre linee guida, invece, esitano a raccomandare questa tecnica e ad oggi il ruolo di quest’approccio nel mantenimento della fertilità rimane controverso, ha spiegato Lambertini.

L’esperto ha quindi sottolineato la necessità di nuove opzioni terapeutiche. "La gravidanza dopo il tumore al seno è sicura, anche nelle pazienti con un tumore sensibile agli ormoni. Vista la tendenza crescente a ritardare la gravidanza, è in aumento anche il numero di donne alle quali viene diagnosticato il tumore prima che abbiano avuto figli o completato la famiglia, ed è quindi fondamentale poter offrire a queste pazienti metodi di preservazione della fertilità affidabili" ha dichiarato l’autore.

Lambertini ha aggiunto, tuttavia, che “la protezione farmacologica delle ovaie con un analogo dell’LHRH durante la chemioterapia è un'opzione attraente per preservare la funzione ovarica e la fertilità. Sono disponibili diversi agenti che non richiedono alcuna procedura invasiva né un ritardo nell'avvio delle terapie antitumorali. Inoltre, è possibile utilizzare questa tecnica in combinazione con altre strategie di preservazione della fertilità, tra cui la crioconservazione, aumentando così la probabilità di conservazione della fertilità e della funzione ovarica dopo le terapie anti-cancro”.

M. Lambertini, et al. Ovarian suppression using luteinizing hormone-releasing hormone agonists during chemotherapy to preserve ovarian function and fertility of breast cancer patients. A meta- analysis of randomized studies. Annals of Oncology. 2015; doi:10.1093/annonc/mdv374.

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