Ca al seno triplo negativo AR+, dati promettenti con enzalutamide

L'anti-androgeno enzalutamide ha mostrato i primi segni di efficacia in pazienti con un carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), ma positivo per il recettore degli androgeni (AR+), nello studio di fase II MDV3100-11, appena pubblicato online sul Journal of Clinical Oncology.

L’anti-androgeno enzalutamide ha mostrato i primi segni di efficacia in pazienti con un carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), ma positivo per il recettore degli androgeni (AR+), nello studio di fase II MDV3100-11, appena pubblicato online sul Journal of Clinical Oncology.

Lo studio, a singolo braccio, ha coinvolto 118 pazienti e in 78 di esse si è potuta valutare la risposta. A 16 settimane, il tasso di beneficio clinico (CBR) è risultato del 25% (IC al 95% 17-33) nella popolazione intent-to-treat (ITT) e 33% (IC al 95% 23-45) nel sottogruppo delle pazienti valutabili.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 2,9 mesi (IC al 95% 1,9-3,7) nella popolazione ITT e 3,3 mesi (IC al 95% 1,9-4,1) nel sottogruppo valutabile, mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 12,7 mesi (IC al 95% 8,5-NR) nella popolazione ITT e 17,6 mesi (IC al 95% 11,6-NR) nel sottogruppo valutabile.

"Il TNBC è, fra i tre principali sottotipi di cancro al seno, quello che ha gli outcome più sfavorevoli. I tentativi di trattare il TNBC con farmaci mirati hanno avuto scarso successo e i miglioramenti modesti o nulli della PFS e dell’OS ottenuti evidenziano la natura ad alto rischio del TNBC, così come la difficoltà nell'individuare target terapeutici rilevanti e terapie efficaci" scrivono gli autori, coordinati da Tiffany A. Traina, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center e del Weill Medical College della Cornell University di New York.
Tuttavia, spiegano i ricercatori, alcuni studi suggeriscono che sembra esserci un sottogruppo di pazienti con TNBC che esprime l’AR e che potrebbe, quindi, trarre beneficio da un inibitore di questo recettore.

Sulla base di questi presupposti, la Traina e gli altri autori hanno provato a valutare l’attività antitumorale e la sicurezza di enzalutamide in pazienti con TNBC localmente avanzato o metastatico AR+. I campioni di tessuto tumorale sono stati raccolti tra il giugno 2013 e il giugno 2014 e la data di cutoff dei dati per l'analisi primaria era il 15 settembre 2015.
L'endpoint primario dello studio era il CBR, dato dalla somma delle risposte complete confermate, delle risposte parziali e delle stabilizzazioni della malattia, a 16 settimane (CBR16).
Potevano partecipare al trial pazienti adulte con un performance status ECOG di 0 o 1 e un TNBC AR+ localmente avanzato o metastatico.

Quasi l'80% dei campioni valutabili mostrava un’espressione nucleare dell’AR > 0%(ed era quindi considerato AR+) e oltre il 55% dei campioni aveva un’espressione dell’AR ≥10%.
I dati demografici e le caratteristiche cliniche delle pazienti della popolazione ITT erano in linea con quelli delle pazienti del sottogruppo valutabile. La maggior parte delle partecipanti (84%) aveva fatto una terapia adiuvante sistemica per il carcinoma mammario in stadio iniziale e il numero mediano di terapie precedenti già effettuate per il TNBC localmente avanzato o metastatico era pari a 1 (range: 0-7).

"Più della metà delle pazienti arruolate è stata trattata con enzalutamide come primo o secondo trattamento della malattia metastatica, il che evidenzia … la necessità di nuove terapie ben tollerate in setting di trattamento più precoci" scrivono gli autori.

Le pazienti arruolate sono state trattate con enzalutamide 160 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia. La risposta è stata valutata ogni 8 settimane per i primi 12 mesi, quindi ogni 12 settimane utilizzando tecniche radiologiche standard. Nella prima fase dello studio, 11 pazienti (il 42,3%) su 26 valutabili hanno ottenuto un beneficio clinico a 16 settimane, quindi si è passati alla seconda fase del trial.

Tra le prime 62 pazienti valutabili arruolate, 24 (il 38,7%; IC 95%, 27-52) hanno ottenuto un beneficio clinico a 16 settimane e 24 (il 20%; IC al 95% 14-29) nel gruppo ITT e 22 nel gruppo delle pazienti valutabili (il 28%; IC al 95% 19-39) lo hanno ottenuto a 24 settimane.

Una paziente nel sottogruppo di quelle valutabili che aveva una lesione polmonare metastatica ha ottenuto una risposta completa confermata e cinque hanno ottenuto una risposta parziale confermata; inoltre, si è ottenuta un’ulteriore risposta completa confermata nella popolazione ITT.

Gli autori hanno eseguito un'analisi aggiornata dell’OS dopo ulteriori 18 mesi di follow-up, con un cutoff dei dati il 15 marzo 2017. La OS mediana è risultata di 12,7 mesi (IC al 95% 8,5-16,5) nella popolazione ITT e 16,5 mesi (IC al 95% 12,7-20,0) nel sottogruppo delle pazienti valutabili. Nelle pazienti con TNBC, l'OS mediana è in genere compresa fra i 12 e i 18 mesi.

La durata mediana del trattamento con enzalutamide è risultata di 8,1 settimane (range: 0,9-87) nella popolazione ITT e al momento del cutoff dei dati 9 pazienti stavano ancora assumendo il farmaco. La ragione più comune dell’interruzione del trattamento è stata la progressione della malattia.

Otto pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso e l’'affaticamento è stato l'unico evento avverso di grado ≥3 correlato al trattamento che si è verificato in almeno il 2% delle pazienti (3,4%).

Un quarto delle partecipanti ha manifestato eventi avversi gravi, che, tuttavia, sono stati considerati generalmente una conseguenza della progressione del carcinoma mammario metastatico e nessuno è stato considerato correlato all'enzalutamide.

In totale, 12 pazienti hanno manifestato eventi avversi di grado 5, in 11 casi correlati alla progressione della malattia. Una paziente, una donna di 62 anni fumatrice e ipercolesterolemica, ha avuto un arresto cardiorespiratorio fatale dopo l’impianto di uno stent per un infarto miocardico.

Paul Kelly Marcom, professore associato di medicina alla Duke University di Durham ha detto in un'intervista che, fino ad ora, gli oncologi pensavano che il TNBC non avesse una significativa dipendenza dai recettori degli steroidi. Questi risultati, invece, mostrano che esiste un sottotipo di malattia tripla-negativa che presenta tale dipendenza e che può anche rispondere alla terapia.

Kelly Marcom ha quindi affermato che l'enzalutamide potrebbe essere un'opzione terapeutica "nuova e degna di nota" per il TNBC, soprattutto se i ricercatori riusciranno a definire esattamente il sottogruppo di malattia tripla negativa che sia realmente dipendente dall’AR.

"C'è ancora molta strada da fare, ma possiamo intravedere nel futuro un momento in cui saremo in grado di identificare le pazienti con un TNBC AR+ che possono giovarsi di un trattamento con enzalutamide o qualche altro agente successivo nell’ambito della terapia adiuvante, proprio come usiamo il tamoxifene e gli inibitori dell’aromatasi per la malattia positiva per i recettori degli estrogeni” ha concluso l’esperto.

Alessandra Terzaghi
T.A. Traina, et al. Enzalutamide for the treatment of androgen receptor–expressing triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.2016.71.3495.
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