Le pazienti con un carcinoma mammario triplo negativo metastatico trattate con la doppietta cisplatino più gemcitabina ottengono risultati migliori in termini di sopravvivenza libera da progressione  (PFS) rispetto a quelle trattate con paclitaxel più gemcitabina. È questo il risultato ottenuto in uno studio randomizzato di fase III di autori cinesi, pubblicato di recente su The Lancet Oncology.

“La combinazione di cisplatino e gemcitabina, già pienamente valutata in altre neoplasie maligne, è una doppietta chemioterapica di prima linea alternativa o addirittura preferibile per le donne con un cancro al seno triplo negativo metastatico" ha detto il primo autore dello studio Xi-Chun Hu, MD, del dipartimento di oncologia medica della Fudan University di Shanghai, in un’intervista.

"Nonostante i generali miglioramenti nella gestione del cancro al seno, il cancro al seno triplo negativo rappresenta una sfida continua, perché, rispetto agli altri sottotipi, è associato a una maggiore frequenza di recidive, una sopravvivenza libera da malattia più breve e una sopravvivenza globale inferiore, nonostante approcci terapeutici simili a quelli impiegati per altri tumori al seno" scrivono Hu e i colleghi.

Inoltre, spiegano i ricercatori, “l'intervallo mediano libero da malattia a distanza per il cancro al seno triplo negativo recidivato è di circa 1-2 anni e la sopravvivenza mediana per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico è di circa un anno".

Nel tentativo di migliorare gli outcome, il team cinese ha provato a vedere se la doppietta cisplatino più gemcitabina fosse non inferiore o superiore alla doppietta paclitaxel più gemcitabina come terapia di prima linea per questa popolazione di pazienti. Il gruppo di ricercatori ha quindi arruolato 236 donne con un cancro al seno triplo negativo metastatico confermato istologicamente, non trattate in precedenza, e le ha assegnate in rapporto 1:1 al trattamento con cisplatino più gemcitabina oppure paclitaxel più gemcitabina ev ogni 3 settimane per un massimo di otto cicli.

L’endpoint primario era la PFS, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la risposta obiettiva (ORR) e la sicurezza.

Dopo un follow-up di circa 16 mesi (16,3 nel braccio trattato con cisplatino e 15,9 in quello trattato con paclitaxel), la PFS mediana è stata di 7,73 mesi con la doppietta cisplatino-gemcitabina contro 6,47 mesi con la doppietta paclitaxel-gemcitabina, differenza che corrisponde a un hazard ratio di progressione nel gruppo trattato con cisplatino pari a 0,692 (IC al 95% 0,2-0,1), indice del fatto che cisplatio più gemcitabina è sia non inferiore (P < 0,0001) sia superiore (P = 0,009) a paclitaxel più gemcitabina.

Anche l'ORR è risultata significativamente maggiore nel gruppo trattato con cisplatino sia nella popolazione intention-to-treat modificata (64% contro 49%; P = 0,018) sia nella popolazione per-protocol (68% contro 54%; P = 0,045).

I dati relativi all’OS erano ancora immaturi al momento della pubblicazione, anche si è registrato un numero paragonabile di decessi dovuti a una qualsiasi causa nei due gruppi di trattamento (48 nel gruppo trattato con cisplatino e 49 in quello trattato con paclitaxel.

Tutte le 236 partecipanti hanno manifestato almeno un evento avverso, tuttavia, entrambe le doppiette sono risultate ben tollerate, anche se hanno manifestato differenti profili di tossicità. Nel braccio trattato con cisplatino si è registrata un’incidenza superiore di nausea (7% contro < 1%), vomito (11% contro < 1%), anemia (33% contro 5%) e trombocitopenia (32% contro 3%) di grado 3-4, mentre, solo nel braccio trattato con paclitaxel si è manifestato dolore muscolo-scheletrico (nell’8% dei casi).

Di contro, nel gruppo trattato con cisplatino si è avuta un’incidenza significativamente inferiore di alopecia (10% contro 36%) e neuropatia periferica inferiore (23% contro 51%), ma un’incidenza superiore di anoressia (28% contro 8%) di grado 1-4.

Quattro pazienti trattate con cisplatino e tre trattate con paclitaxel hanno manifestato eventi avversi gravi legati al farmaco, tuttavia non ci sono stati decessi legati al trattamento.

Nei prossimi studi, concludono i ricercatori, si dovrebbero confermare i risultati ottenuti con la doppietta cisplatino-gemcitabina anche in popolazioni non asiatiche e identificare dei marcatori predittivi per il trattamento con regimi a base di platino nelle pazienti con un cancro al seno triplo negativo metastatico.

Nell’editoriale di commento, Lisa Carey della University of North Carolina di Chapel Hill, conclude che lo studio dei colleghi cinesi fornisce le prove di efficacia di una combinazione contenente una non antraciclina e un non taxano per le donne colpite da un cancro al seno triplo negativo e ulteriori prove dell'attività della terapia a base di platino in questa tipologia di pazienti.

In un’intervista, Sherene Loi dell'Università di Melbourne, ha fatto notare che se gli autori avessero inserito anche un terzo braccio, trattato con il solo paclitaxel settimanale, sarebbe forse stato possibile rispondere a più domande relative alla posologia e all’efficacia della monoterapia rispetto alla doppietta".

"Le linee guida internazionali raccomandano l'uso di una chemioterapia sequenziale con un agente singolo, tranne nei casi in cui vi siano metastasi viscerali significative e tali da mettere in pericolo di vita la paziente o via sia la necessità di un rapido controllo dei sintomi... dal momento che le doppiette comportano un aumento della tossicità e non sembrano portare a miglioramenti nella sopravvivenza globale. Anche se questa combinazione ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione, non si sono visti vantaggi sul piano della sopravvivenza globale" ha commentato l’esperta. Va detto, tuttavia, che i dati di OS non erano ancora maturi al momento dell’analisi.

La Loi ha, inoltre, osservato che sarebbe stato interessante conoscere lo stato delle mutazioni di BRCA di queste pazienti, specie perché l'età media delle partecipanti era inferiore ai 50 anni e dati recenti indicano che quasi il 15% di queste pazienti potrebbe essere portatore di mutazioni di BRCA anche in assenza di una storia familiare di malattia.

Secondo l’esperta, infine, è ora di abbandonare le chemioterapie combinate empiriche e andare verso approcci basati su una logica molecolare. Per esempio, ha sottolineato, nei prossimi studi sul cancro al seno triplo negativo bisognerà assolutamente ottenere informazioni sulle mutazioni di BRCA, perché questo può aiutare a capire quali pazienti possono beneficiare maggiormente degli agenti in sperimentazione.

Alessandra Terzaghi

Xi-Chun Hu, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (CBCSG006): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet Oncol. 2015; 16(4):436-446; http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70064-1.
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