L’aggiunta dell’inibitore di PARP iniparib alla doppietta gemcitabina-carboplatino si è dimostrata attiva ed efficace come terapia neoadiuvante per le donne con un carcinoma mammario triplo negativo e portatrici di mutazioni dei geni BRCA 1 e 2 in un trial di fase II, lo studio PrECOG 0105, uscito da poco sul Journal of Clinical Oncology.

Nello studio, la combinazione dei tre farmaci è risultata ben tollerata e ha dato risultati in termini di risposta patologica paragonabili a quelli delle terapie di terza generazione con antracicline e taxani.

Gli autori, guidati da Melinda L. Telli, della Stanford University, spiegano nell’introduzione che in studi preclinici, tumori della mammella con mutazioni di BRCA1/2 hanno mostrato di avere una chemiosensibilità diversa rispetto a quella di tumori con BRCA1/2 normali, mostrando una maggiore sensibilità al platino e a gemcitabina e una minore sensibilità ai taxani.

Gli studi clinici hanno evidenziato un’attività elevata della terapia neoadiuvante con cisplatino nelle portatrici di mutazioni di BRCA, con percentuali di risposta inferiori e una sopravvivenza libera da progressione più breve nelle portatrici di mutazioni di BRCA1 con un tumore al seno triplo negativo metastatico già trattate con taxani. I tumori al seno tripli negativi sporadici condividono molte caratteristiche patologiche e molecolari con i tumori al seno causati da mutazioni germinali ereditarie di BRCA1.

Nello studio pubblicato da poco sul Jco, la Telli e i colleghi hanno valutato l'efficacia, la sicurezza e i fattori predittivi di risposta alla terapia con iniparib in combinazione con gemcitabina e carboplatino in un gruppo di 80 pazienti con un cancro al seno triplo negativo in stadio iniziale (da I a IIIA; T ≥ 1 cm) e/o portatrici di una mutazione di BRCA1/2.  L’età media delle partecipanti era di 48 anni e il 72% era bianco.

La maggior parte delle donne era in stadio II (il 64%) e aveva un cancro al seno triplo negativo (il 97%), tranne tre portatrici di mutazioni di BRCA1/2 con tumori positivi al recettore degli estrogeni (ER) e/o al recettore del progesterone (PR)/HER2-negative. Mutazioni germinali di BRCA1 o BRCA2 erano presenti in 19 pazienti (il 24%).

Le partecipanti sono state trattate con gemcitabina ev (1000 mg/ m2 nei giorni 1 e 8), carboplatino ev (area sotto la curva = 2 nei giorni 1 e 8) e iniparib (5,6 mg/g ev nei giorni 1, 4, 8 e 11) ogni 21 giorni per sei cicli. L'endpoint primario era la risposta patologica completa (assenza di carcinoma invasivo nel seno e nei linfonodi).

Tutte sono state sottoposte a genotipizzazione completa di BRCA1 e 2. Inoltre, sono state sottoposte a biopsie mammarie prima del trattamento per valutare l'instabilità genomica con il test HRD-LST, che individua le rotture cromosomiche (traslocazioni, inversioni o delezioni) e il test HRD-LOH che individua le regioni che mostrano una perdita di eterozigosi (LOH) di media entità.

La risposta patologica completa è risultata del 36% (IC al 90% 27% -46 %).

I punteggi medi del test HRD-LOH sono risultati più alti nel gruppo che ha risposto al trattamento rispetto a quello che non ha risposto (15,7 contro 12,5; P = 0,02), ma, nel gruppo delle responder, sono risultati simili in quelle con mutazioni di BRCA1/2 e in quelle con BRCA1/2 wild type. Inoltre, la differenza di punteggio tra responder e non responder è rimasta significativa anche quando sono state escluse dall’analisi le donne portatrici di mutazioni germinali di BRCA1/2 e si sono considerate solo quelle con genotipo wild type (16,1 contro 12,3, P = 0,021).

Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni sono risultati affaticamento (85,0%), nausea (81,3%), neutropenia (53,8%), alopecia (51,3%), anemia (35%), disgeusia (28,8%), diarrea (26,3%) e rash (23,8%).

Gli autori concludono, quindi, che la combinazione preoperatoria di carboplatino, gemcitabina e l'inibitore di PARP iniparib è attiva nel trattamento dei cancro al seno triplo negativo in stadio iniziale con mutazioni associate di BRCA1/2.

Inoltre, scrivono, “il test HRD-LOH ha permesso di identificare pazienti con cancro al seno triplo negativo sporadico non portatrici di mutazioni di  BRCA1/2, ma con un punteggio elevato del test HRD-LOH che hanno raggiunto percentuali di risposta patologica favorevoli” e superiori al 65%, fornendo così indicazioni utili per effettuare una terapia mirata.

"I nostri risultati non hanno un impatto diretto sulla pratica clinica attuale” riconoscono la Telli e i colleghi, “ma suggeriscono fortemente che nei prossimi studi clinici randomizzati in cui si confronterà la terapia standard con una terapia mirata contro i deficit di riparazione del DNA, le partecipanti andranno selezionate in base alla presenza di tali deficit di riparazione”.

M.L. Telli, et al. Phase II study of gemcitabine, carboplatin, and iniparib as neoadjuvant therapy for triple-negative and BRCA1/2 mutation-associated breast cancer with assessment of a tumor-based measure of genomic instability: PrECOG 0105. J Clin Oncol 2015; doi: 10.1200/JCO.2014.57.0085.
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