Ca al seno triplo negativo, promettente la combinazione atezolizumab/nab-paclitaxel

Sembra promettere bene la combinazione dell'anticorpo anti-PD-L1 atezolizumab (MPDL3280A) con nab-paclitaxel per il trattamento del cancro al seno triplo negativo metastatico. In uno studio di fase Ib presentato all'ultimo San Antonio Breast Cancer Symposium, infatti, in un gruppo di pazienti affette da questo tumore e trattate in prima linea con la combinazione si Ŕ ottenuta una percentuale di risposta obiettiva (ORR) confermata del 66,7%.

Sembra promettere bene la combinazione dell’anticorpo anti-PD-L1 atezolizumab (MPDL3280A) con nab-paclitaxel per il trattamento del cancro al seno triplo negativo metastatico. In uno studio di fase Ib presentato all’ultimo San Antonio Breast Cancer Symposium, infatti, in un gruppo di pazienti affette da questo tumore e trattate in prima linea con la combinazione si è ottenuta una percentuale di risposta obiettiva (ORR) confermata del 66,7%.

In questo studio, Sylvia Adams, del Perlmutter Cancer Center della New York University, e altri autori hanno testato l’associazione atezolizumab più nab-paclitaxel in diverse linee di trattamento in donne colpite da carcinoma mammario triplo negativo in fase metastatica, indipendentemente dal grado di espressione di PD-L1. In seconda linea, l’ORR confermata è risultata del 25% e in terza linea e nelle linee successive del 28,6%. Nel complesso, l’ORR ottenuta è stata del 41,7%.

"Per quanto riguarda l'efficacia, abbiamo ottenuto una percentuale di risposta molto alta, il che è molto incoraggiante" ha detto la Adams. "La combinazione è stata ben tollerata, senza tossicità aggiuntive. Abbiamo visto solo le tossicità che erano prevedibili per i singoli agenti" ha aggiunto l’oncologa.

Al trial hanno partecipato in tutto 32 pazienti trattate in contemporanea con nab-paclitaxel 125 mg/m2 e atezolizumab 800 mg. Nelle prime 8 pazienti in cui si è valutata la sicurezza, atezolizumab è stato somministrato nei giorni 1 e 15 e nab-paclitaxel nei giorni 1, 8 e 15 in un ciclo di 28 giorni. In una coorte sottoposta a biopsie seriali, 24 pazienti sono state trattate con nab-paclitaxel nei giorni 1 e 8 per il primo ciclo, seguito da un trattamento concomitante con entrambi gli agenti secondo la stessa schedula utilizzata nella coorte in cui si è valutata la sicurezza.

Nel braccio sottoposto alle biopsie seriali, è stata eseguita una biopsia pretrattamento nei 7 o più giorni precedenti il primo ciclo. Ulteriori biopsie sono state eseguite tra i giorni 10 e 15 durante il primo ciclo poi ancora 4 settimane dopo la prima dose di atezolizumab. Le risposte erano considerate confermate se osservate in due o più scansioni sequenziali. L'endpoint primario dello studio era la sicurezza, mentre gli endpoint principali secondari erano l’ORR, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e i biomarker.

L'età media delle partecipanti era di 55,5 anni e la maggior parte aveva un ECOG performance status pari a 0 (19%) o 1 (81%). Un gruppo di pazienti (9) è stato trattato con la combinazione in prima linea, mentre le altre erano già state pesantemente pretrattate. Prima dell’arruolamento, l'87% delle donne era già stato trattato con un taxano.

Al momento del cutoff dei dati, l'efficacia era valutabile in 24 pazienti con un follow-up di almeno di 3 mesi. In tutti i gruppi, se si considerano le risposte non confermate, l’ORR è stata del 70,8%, con una percentuale di risposta completa del 4,2%. Inoltre, la percentuale di stabilizzazione della malattia è risultata del 20,8%, con una percentuale di controllo della malattia complessiva del 91,6%. Al momento dell'analisi, 11 delle 17 pazienti responder (il 65%) stavano ancora rispondendo alla terapia.

"Le pazienti con un cancro al seno triplo negativo di solito mostrano basse percentuali di risposta alla chemioterapia convenzionale e vanno incontro a una progressione rapida quando sono in fase metastatica" ha spiegato la Adams. "Di conseguenza, la percentuale di risposta e, in particolare, la durata delle risposte osservate sono notevoli. Diverse pazienti sono ora in trattamento da più di un anno".

Nel gruppo trattato con la  combinazione in prima linea, la percentuale di ORR confermata/non confermata è stata dell’88,9% e quella di risposta completa dell'11,1%. In seconda linea, l’ORR stata del 75% e in terza linea o nelle linee successive del 42,9%, con solo risposte parziali.

"Le risposte osservate sono state significativamente superiori a quello che si ottengono con i due agenti in monoterapia" ha spiegato la Adams. "Come accade con l'immunoterapia, abbiamo osservato dei casi di 'pseudoprogressione, il che significa che applicando i convenzionali criteri RECIST le pazienti avrebbero dovuto essere escluse dallo studio a causa dello sviluppo di nuove metastasi; in realtà abbiamo consentito loro di continuare e una di queste donne successivamente ha mostrato una scomparsa di tutte le lesioni".

Per quanto riguarda le analisi dei biomarcatori, l’espressione di PD-L1 è stata valutata in modo centralizzato con il saggio immunoistochimico Ventana sia nelle cellule tumorali sia nelle cellule immunitarie. Inoltre, si è analizzata la variazione dei livelli plasmatici delle cellule CD8+ proliferanti.

Le cellule CD8+ attivate hanno mostrato un picco transitorio al termine del primo ciclo di atezolizumab. Inoltre, l'espressione di PD-L1 sembrava essere limitata principalmente alle cellule immunitarie. Nelle 24 donne in cui si è valutata l'efficacia, 9 erano positive all’espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie, sette sono risultate negative e in otto lo status del biomarker non era noto.

Nelle pazienti PD-L1-positive l’ORR è risultata del 77,8% e la percentuale di stabilizzazione della malattia del 22,2%, in quelle in cui lo status del biomarker non era noto l’ORR è risultata del 75%, con una risposta completa e due casi di progressione, mentre nel gruppo PD-L1-negativo l’ORR è stata del 57,1% e la percentuale di stabilizzazione della malattia del 42,9%.

"Le risposte sembrano essere più alte nelle pazienti PD-L1-positive, ma è incoraggiante che non siano limitate a tale gruppo" ha osservato la Adams.
Dopo un follow-up mediano di 5,2 mesi per tutte le 32 pazienti, l’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è risultata del 56%; tra questi, i più comuni sono stati la neutropenia (41%), la trombocitopenia (9%) e l’anemia (6%). In tutte le partecipanti si è manifestato almeno un evento avverso di qualsiasi grado.

Durante lo studio non ci sono stati decessi correlati al trattamento. Cinque pazienti hanno interrotto nab-paclitaxel, come conseguenza di un evento avverso. Le interruzioni del trattamento sono state dovute alla fatica, all’astenia (entrambe in una paziente, di grado 2) e alla neuropatia periferica (in tre pazienti; di grado 1, 2, e 3).Come previsto dal protocollo, queste donne hanno continuato il trattamento con atezolizumab in monoterapia.

"Le risposte confermate nel gruppo trattato in prima linea sono state il 67% e queste pazienti saranno ora arruolate nello studio di fase III in cui si sta valutando un backbone di nab-paclitaxel più o meno atezolizumab" ha anticipato la Adams. "Lo studio, chiamato IMpassion130, è in corso e si spera possa portare all’approvazione di quest’immunoterapia per il trattamento del cancro al seno triplo negativo ".

Il trial dovrebbe arruolare 350 pazienti con un cancro al seno triplo negativo metastatico non trattate in precedenza e avrà come endpoint primario la PFS nell’intero campione e nel sottogruppo PD-L1-positivo, mentre tra gli endpoint secondari ci saranno la sopravvivenza globale, l’ORR e la durata della risposta.

Utilizzando atezolizumab in monoterapia in pazienti con un cancro al seno triplo negativo PD-L1-positivo pretrattate si è ottenuta un’ORR del 18%. Inoltre, in altri setting, tra cui il cancro al polmone non a piccole cellule e il cancro alla vescica, l'anticorpo ha mostrato un’efficacia impressionante, che gli è valsa la designazione di breakthrough therapy da parte della Food and Drug Administration.
Inoltre, studi precedenti in cui si è valutata la combinazione di atezolizumab con nab-paclitaxel hanno mostrato percentuali di risposta elevate in pazienti affetti da cancro al polmone non a piccole cellule.

Nab-paclitaxel rappresenta un'opzione interessante per le combinazioni con un’immunoterapia in quanto non richiede una premedicazione con steroidi, che causano immunosoppressione. Inoltre, studi preclinici hanno dimostrato una sinergia tra i due agenti.

S. Adams, et al. Safety and clinical activity of atezolizumab (anti-PDL1) in combination with nab-paclitaxel in patients with metastatic triple-negative breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium 2015; abstract P2-11-06.
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