Ca al seno triplo negativo, risposta promettente con la combinazione veliparib-carboplatino

Oncologia-Ematologia

L'aggiunta di veliparib-carboplatino alla chemioterapia standard sembra migliorare la percentuale di risposta patologica completa nelle donne con un cancro al seno triplo negativo, stando ad alcuni risultati dello studio multicentrico di fase 2 I-SPY 2, appena pubblicati sul New England Journal of Medicine.

L'aggiunta di veliparib-carboplatino alla chemioterapia standard sembra migliorare la percentuale di risposta patologica completa nelle donne con un cancro al seno triplo negativo, stando ad alcuni risultati dello studio multicentrico di fase 2 I-SPY 2, appena pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Gli autori del trial, guidati da Hope Rugo, dell’Helen Diller Comprehensive Cancer Center della University of California di San Francisco, hanno calcolato una probabilità predittiva dell’88% che la combinazione veliparib e carboplatino aggiunta alla chemioterapia standard continui a dimostrarsi efficace negli studi clinici di conferma di fase 3.

Il trial I-SPY 2 rappresenta la seconda fase adattata di uno studio clinico finalizzato a valutare la sicurezza e l'efficacia di molteplici nuovi agenti aggiunti alla chemioterapia standard per le pazienti affette da un cancro al seno in stadio II o III ad alto rischio e con un tumore di dimensioni non inferiori a 2,5 cm. L'obiettivo dello studio è quello di ridurre i costi, il tempo e il numero di pazienti necessari per identificare farmaci efficaci per il carcinoma mammario localmente avanzato.

"L'obiettivo dello studio dal punto di vista dello sviluppo dei farmaci è quello di individuare rapidamente quali sottotipi di malattia (o "profili"), se presenti, siano sufficientemente sensibili al trattamento con un dato regime da consentire uno studio di fase 3 di piccole dimensioni, focalizzato e con esito positivo" scrivono la Rugo e i colleghi. "Modelli preclinici hanno dimostrato che veliparib, un potente inibitore orale della poli (ADP-ribosio) polimerasi, potenzia notevolmente l'effetto antineoplastico del carboplatino" aggiungono i ricercatori.

La Rugo e i colleghi hanno suddiviso le pazienti in otto sottotipi di biomarker sulla base dell’espressione di HER-2, dell’espressione dei recettori ormonali e del rischio definito mediante un saggio basato su 70 geni.

L’articolo pubblicato sul Nejm si riferisce alla valutazione della combinazione veliparib-carboplatino in 116 pazienti con un cancro al seno HER-2 negativo.

Tutte le partecipanti sono state sottoposte alla chemioterapia standard basata su 12 cicli di paclitaxel 80 mg/m2 ev settimanale, seguito da doxorubicina 60 mg/m2 ev e ciclofosfamide 600 mg/m2 ogni 2 o 3 settimane per quattro somministrazioni.

In questa sezione dello studio I-SPY 2, i ricercatori hanno utilizzato la randomizzazione adattativa per assegnare le pazienti alla terapia standard da sola (44 controlli; età media, 47,5 anni) o con la combinazione veliparib-carboplatino (72 donne; età media, 48,5 anni) .

Le pazienti del gruppo trattato con veliparib-carboplatino sono state trattate con veliparib (50 mg due volte al giorno per 12 settimane) e carboplatino a vari dosaggi (per raggiungere un’area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo di 60 mg/ora/litro alle settimane 1, 4, 7 e 10) in concomitanza con paclitaxel.

L’endpoint primario era la risposta patologica completa e l’arruolamento terminava una volta che si soddisfaceva la probabilità predittiva bayesiana pre-specificata di successo (85%) o di inutilità (10%).

Nell’intera coorte analizzata, la combinazione veliparib-carboplatino non è riuscita a raggiungere la soglia di efficacia (probabilità predittiva di successo del 53%), così come nel sottogruppo di pazienti con recettori ormonali positivi ed HER-2 negative (probabilità predittiva di successo dell’8%).

Tuttavia, nelle pazienti con un tumore triplo negativo gli autori hanno calcolato per veliparib-carboplatino una probabilità predittiva di successo dell’88% in un successivo studio di fase 3. In questo sottogruppo, la percentuale di risposta patologica completa è risultata più alta tra le pazienti trattate con veliparib-carboplatino (51%) rispetto ai controlli (26%).

Tuttavia, va tenuto conto del fatto che le donne trattate con veliparib-carboplatino hanno mostrato percentuali più alte di neutropenia di grado 3 o superiore (71% contro 2%), trombocitopenia (21% contro 0%) e anemia (28% contro 0%).

"Un obiettivo importante è quello di ridurre il numero di pazienti necessari per determinare l'attività clinica di un agente o di regime" scrivono la Rugo e i colleghi. "I-SPY 2 rappresenta un nuovo modello di sperimentazione clinica progettato per facilitare una valutazione rapida di nuove terapie e per individuare biomarker per gli studi successivi di conferma".

Nel loro editoriale di commento, David Harrington e Giovanni Parmigiani, entrambi della Harvard University, spiegano che gli studi di fase 2 con un disegno adattativo, come quello usato nello I-SPY 2, possono avere un ruolo importante nella ricerca sul cancro.

"L’oncologia è stata lenta ad adottare i disegni bayesiani, anche se spesso sono particolarmente indicati per setting in cui l'inferenza e le decisioni possono beneficiare di un adattamento sulla base delle informazioni che via via si raccolgono" scrivono i due esperti.

Inoltre, aggiungono Harrington e Parmigiani, "i principi fondamentali alla base del modello utilizzato nello studio I-SPY 2 … rappresentano primi passi importanti verso un uso efficiente delle risorse cliniche".

H.S. Rugo, et al. Adaptive Randomization of Veliparib–Carboplatin Treatment in Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;doi:10.1056/NEJMoal1513749.
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