Il follow-up a lungo termine di un trial clinico di fase III mostra forti tendenze verso una maggiore probabilità di riavere il ciclo mestruale e restare incinte se alle donne in età fertile che hanno un cancro al seno si somministra, assieme alla chemioterapia, triptorelina, un analogo del fattore di rilascio dell’ormone luteinizzante (LH-RH). Lo rivelano i nuovi dati dello studio PROMISE-GIM6, uno studio randomizzato di fase III interamente ‘made in Italy’, presentato pochi giorni fa al Breast Cancer Symposium, a San Francisco.

In questo studio, in 7 anni di follow-up le donne trattate con la chemioterapia più triptorelin hanno mostrato una probabilità due volte maggiore di restare incinte rispetto a quelle trattate solo con la chemio, senza differenze significative nella sopravvivenza libera da malattia.

Assieme ai risultati del recente studio POEMS, i risultati di PROMISE-GIM6giustificano l'impiego degli analoghi dell’LH-RH durante la chemioterapia nelle pazienti giovani con tumore al seno in stadio precoce preoccupate per gli effetti della chemio sulla fertilità e sulla perdita della funzione ovarica, ha detto il primo firmatario dello studio Matteo Lambertini, dell’Istituto dei Tumori San Martino-IST di Genova.

I dati dello studio POEMS, presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), mostrano un tasso inferiore di insufficienza ovarica dopo 2 anni (8% contro  22%) e una probabilità di avere una gravidanza due volte maggiore (odds ratio aggiustato 2,45) in pazienti in pre-menopausa con un tumore al seno negativo ai recettori ormonali trattate con goserelin iniziato almeno una settimana prima dell'inizio della chemio e proseguito fino alla fine.

Le attuali linee guida dell’ASCO e dell’ESMO considerano sperimentale l'uso degli analoghi dell’LH-RH in questo setting. "Alla luce dei risultati dello studio POEMS e di quest’analisi aggiornata di PROMISE, sia l’ASCO sia l’ESMO dovrebbero prendere in considerazione di aggiornare le loro raccomandazioni e considerare gli agonisti dell’LH-RH come strategia per preservare la funzione ovarica e la fertilità", ha detto Lambertini.

PROMISE-GIM6 è uno studio multicentrico, in aperto e a gruppi paralleli, che ha coinvolto 281 donne in premenopausa con un tumore al seno in stadio precoce idonee alla chemioterapia neoadiuvante o adiuvante, Di queste, 133 sono state trattate con la sola chemioterapia e 148 con  la chemioterapia più triptorelina 3,75 mg per via intramuscolare ogni 4 settimane a partire almeno dalla settimana prima della chemioterapia e continuata per tutta la durata della chemioterapia stessa.

Circa l'80% delle pazienti in ogni braccio aveva un tumore positivo ai recettori ormonali (HR +). Più del 90% è stato sottoposto a una chemioterapia a base di antracicline o di antracicline e taxani, che è stata completaao, come previsto, complessivamente in più del 90% delle partecipanti. Circa l’80,4% aveva tumori ormonosensibili e il 92,2% aveva fatto una terapia ormonale adiuvante. Gli autori hanno definito come Insufficienza ovarica precoce la mancata ripresa dell’attività mestrualei e la presenza di livelli post-menopausali sia di ormone follicolo-stimolante (FSH) sia di estradiolo un anno dopo la fine della chemioterapia.

I risultati a un anno (pubblicati su JAMA nel 2011) hanno mostrato una riduzione altamente significativa, pari al 72% del rischio di menopausa precoce correlata al trattamento (8,9% contro 25,9%; P <0,001) nelle pazienti trattate con la chemioterapia più triptorelina rispetto a quelle trattate con la sola chemioterapia.

Dopo un follow-up mediano di 7,3 anni, ci sono state otto gravidanze nel braccio chemioterapia più triptorelina contro tre nel braccio sottoposto alla sola chemioterapia. Il tasso di incidenza di gravidanze è risultato rispettivamente pari a 0,9 per 100 anni-persona contro 0,4 per 100 anni-persona. La stima dell’incidenza cumulativa di gravidanza a 5 anni è stata del 2,9% nel braccio trattato con la chemioterapia più triptorelina e 1,6% nel braccio trattato con la sola chemioterapia (HR 2,56; P = 0,142)..

L’incidenza cumulativa stimata della ripresa mestruale in qualsiasi momento era 72,6% nel braccio trattato con la chemioterapia più triptorelina contro 64% nel braccio trattato solo con la chemioterapia (HR 1.2; P = 0,071).

La sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 5 anni è risultata dell’80,5% nel braccio trattato con la chemioterapia più triptorelina e 83,7% nel braccio trattato con la sola chemioterapia (HR 1,17; P = 0,519). Anche un'analisi multivariata esplorativa in cui i dati sono stati aggiustati in base allo stadio iniziale della malattia al basale e allo stato dei recettori ormonali non ha mostrato alcuna differenza nella DFS tra i due bracci di trattamento. L'analisi esplorativa sui sottogruppi non ha mostrato alcuna interazione significativa tra l’HR e la DFS.

Al momento dell’analisi, finale, la sopravvivenza globale a 5 anni è risultata del 93,3%, senza una confronto statistico tra i due bracci di trattamento a causa del basso numero di eventi.

M. Lambertini, et al. Long-term outcome results of the phase III PROMISE-GIM6 study evaluating the role of LHRH analog (LHRHa) during chemotherapy (CT) as a strategy to reduce ovarian failure in early breast cancer (BC) patients. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 26; abstr 105).
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