Ca alla prostata, aggiunta di aflibercept alla chemio non allunga la vita

Oncologia-Ematologia
È negativo l’esito dello studio VENICE, un trial di fase III pubblicato nel numero di luglio di Lancet Oncology che ha valutato l’effetto dell’aggiunta di aflibercept alla chemioterapia di prima linea nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione chimica (CRPC).

Infatti, l'aggiunta dell’inibitore dell'angiogenesi alla combinazione di docetaxel e prednisone (la chemio standard per questo tumore in prima linea), non ha prolungato la sopravvivenza globale e in più ha aumentato la tossicità del trattamento rispetto al placebo.

I risultati non sono poi così sorprendenti. Sono già stati fatti almeno sette ampi studi di fase III in cui si è provato ad aggiungere un farmaco mirato alla chemioterapia con docetaxel nel CRPC. Tutti senza successo, sottolineano nel loro editoriale Michael Galsky e William Oh, del Tisch Cancer Institute di New York, e con un esborso notevole in termini di tempo dei pazienti e di risorse finanziarie. Nel complesso, infatti, tutti gli studi negativi fatti finora hanno coinvolto qualcosa come 7800 uomini e sono costati all’incirca un miliardo di dollari.

Uno di questi trial - lo studio CALGB 90401, pubblicato nel 2012 sul Journal of Clinical Oncology – aveva testato l’aggiunta di bevacizumab alla chemio in 1050 uomini con CRPC metastatico.

Bevacizumab e aflibercept sono entrambi inibitori dell'angiogenesi che colpiscono il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), anche se con meccanismi leggermente diversi. Entrambi sono utilizzati per il trattamento del cancro del colon-retto e della degenerazione maculare (anche se l’anticorpo non è approvato per quest’ultima indicazione); bevacizumab, inoltre, è indicato anche in altri tipi di tumore, tra cui quello ovarico e quello al polmone, in combinazione con la chemio.

Galsky e Oh, nel loro commento, fanno notare che i risultati degli studi VENICE e CALGB 90401 presentano "somiglianze notevoli". Nessuno dei due ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza, ed entrambi hanno mostrato un aumento degli eventi avversi fatali correlati al trattamento nei gruppi trattati con le combinazioni sperimentali. In entrambi i trial, inoltre, gli eventi fatali sono stati principalmente di tipo infettivo, piuttosto che vascolare.

Tuttavia, i due studi presentano alcune differenze negli endpoint secondari. Per esempio, bevacizumab ha portato a un miglioramento notevole della sopravvivenza libera da progressione, mentre aflibercept no. Ciò potrebbe indicare alcune differenze nell’attività clinica dei due farmaci nel CRPC; il fatto che l’aggiunta di questi agenti a docetaxel abbia aumentato la tossicità e non abbia migliorato la sopravvivenza, però, "conferma che questo approccio terapeutico non merita di essere ulteriormente studiato" scrivono Galsky e Oh.

Lo studio VENICE, guidato da Ian Tannock, del Pincess Margaret Cancer Center di Toronto, è un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo a cui hanno partecipato 187 centri di 31 Paesi. Alla ricerca hanno preso parte 1224 uomini con CRPC metastatico trattati con docetaxel (75 mg/m2 per via endovenosa ogni 3 settimane) e prednisone orale (5 mg due volte al giorno), a cui sono stati aggiunti aflibercept (6 mg/kg) o placebo per via endovenosa ogni 3 settimane.

Al momento dell’ultima analisi, dopo un follow-up mediano di 35 mesi, 873 uomini erano deceduti. La sopravvivenza media è stata di 22,1 mesi nel gruppo aflibercept e 21,2 mesi nel gruppo placebo. Anche se la differenza tra i due gruppi non è significativa, gli autori fanno notare che questo risultato è superiore ai 19 mesi previsti per docetaxel/prednisone quando è stato progettato lo studio, ed è "probabilmente superiore a quello che si sarebbe ottenuto nella pratica clinica quotidiana”.

L'incidenza dei disturbi gastrointestinali di grado 3/4 è stata decisamente maggiore con aflibercept che con placebo (300% contro 8,0%), così come l'incidenza di eventi emorragici (5,2% contro 1,7%), ipertensione (13,0% contro 3,3%), affaticamento (16,0% contro 7,7%), infezioni (20,0% contro 10,0%) ed eventi avversi fatali correlati al trattamento (3,4% contro 1,5%).

Gli autori, nella discussione, fanno notare che lo studio VENICE aveva in un certo senso basi deboli, perché si fondava su dati preclinici e dati clinici preliminari minimi, come peraltro anche molti degli altri trial negativi sull’aggiunta di farmaci mirati. La decisione di procedere rapidamente alla fase III si è basata sull'aspettativa che gli agenti antiangiogenici sarebbero stati efficaci e che bevacizumab aggiunto a docetaxel e prednisone avrebbe potuto diventare il nuovo standard di cura.

“I ricercatori che si occupano di cancro alla prostata e gli sponsor dovrebbero trarre una lezione da questa esperienza" concludono Tannock e gli altri autori, aggiungendo che "i prossimi studi clinici dovrebbero partire solo dopo aver ottenuto evidenze preliminari sostanziali di beneficio e dovrebbero avere criteri più severi per un’interruzione anticipata del trial se un’analisi ad interim dovesse escludere un beneficio sostanziale” del trattamento testato.

I.F. Tannock, et al. Aflibercept versus placebo in combination with docetaxel and prednisone for treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer (VENICE): a phase 3, double-blind randomised trial. The Lancet Oncology, 2013;14(8):760-8. Doi:10.1016/S1470-2045(13)70184-0
leggi