Stando ai i risultati dello studio RADAR (Randomized Androgen Deprivation and Radiotherapy), un trial di fase III pubblicato di recente su The Lancet Oncology, sembrano emergere due pattern distinti per l’impiego dell’acido zoledronico nel carcinoma prostatico, a seconda del Gleason score del tumore.

"L'acido zoledronico va usato con cautela come misura preventiva contro lo sviluppo di metastasi, in particolare in coloro che vengono sottoposti a una soppressione del testosterone di breve durata" afferma il primo firmatario dello studio James Denham, dell'Università di Newcastle nel New South Wales, in Australia. "Tuttavia, nei pazienti abbastanza in forma per tollerare 18 mesi di soppressione androgenica, ci sono le prime indicazioni che dallo studio RADAR potrebbero emergere due nuovi standard di cura".

Per gli uomini che hanno tumori alla prostata con un Gleason score da 8 a 10, il trattamento dovrebbe comportare la soppressione degli androgeni con leuprorelina più acido zoledronico per 18 mesi, iniziando 5 mesi prima della radioterapia.

Per gli uomini con tumori alla prostata con Gleason score pari a 7 o inferiore, invece, il trattamento dovrebbe consistere in leuprorelina per 18 mesi, in combinazione con la radioterapia, senza aggiungere il bifosfonato.

Nel 20-30% dei casi di cancro alla prostata si sviluppano micrometastasi, spiegano gli autori nell’introduzione. La soppressione degli androgeni dopo la radioterapia colpisce queste micrometastasi e può migliorare gli outcome, specie se prolungata (28-36 mesi). Una soppressione androgenica a lungo termine, tuttavia, può aumentare l’osteopenia e le fratture e provocare sintomi come riduzione dell’attività sessuale, stanchezza e una compromissione del funzionamento sociale.

Studi precedenti hanno dimostrato che i bifosfonati azotati come l'acido zoledronico potrebbero essere efficaci contro le cellule tumorali della prostata, provocando una minore morbilità rispetto alla soppressione androginica.

Tuttavia, lo studio ZEUS sull’utilizzo dell’acido zoledronico nel carcinoma della prostata non ha dimostrato alcun effetto sulla prevenzione delle metastasi ossee. "A volte uno studio 'negativo' aggiunge un supporto prezioso ai nostri attuali standard di cura" aveva detto uno degli autori Philip Saylor, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston, quando lo studio è stato pubblicato.

"I risultati di ZEUS mostrano che una potente inibizione degli osteoclasti - con acido zoledronico o con denosumab – va riservata ai pazienti con un tumore alla prostata già diffuso alle ossa e progredito dopo una terapia di deprivazione androgenica di prima linea" aveva aggiunto Saylor. Tuttavia, “invece che prevenire le metastasi ossee, l'acido zoledronico e denosumab hanno entrambi dimostrato di ridurre in modo significativo l'incidenza di eventi avversi scheletrici, come le fratture patologiche e la compressione del midollo spinale, nei pazienti affetti da cancro alla prostata con malattia avanzata”.

Nello studio RADAR, Denham e i colleghi hanno arruolato tra l’ottobre 2003 e l’agosto 2007 1071 uomini con un carcinoma prostatico localmente avanzato, assegnati in aperto a quattro gruppi diversi di trattamento: leuprorelina per 6 mesi (gruppo di controllo), leuprorelina per 18 mesi; leuprorelina per 6 mesi più acido zoledronico per 18 mesi e leuprorelina per 18 mesi più acido zoledronico per 18 mesi. Tutti i partecipanti hanno fatto anche la radioterapia 5 mesi dopo la randomizzazione.

Dopo 3 anni di follow-up, gli autori hanno riferito che un trattamento con acido zoledronico per 18 mesi potrebbe diminuire l’osteopenia e che la soppressione degli androgeni per 18 mesi non aumenta le fratture vertebrali (i relativi risultati sono stati pubblicati quest’anno sulla rivista BJU Interantional).

L’articolo appena uscito, invece, si riferisce a un follow-up medio di 7,4 anni, durante i quali 91 uomini sono deceduti a causa del cancro alla prostata.

Tuttavia, gli autori non hanno trovato differenze significative tra il gruppo di controllo e quelli sperimentali nella mortalità dovuta al tumore alla prostata (P = 0,38) e in quella dovuta a qualsiasi causa (P = 0,84).

I vantaggi dell’acido zoledronico sono apparsi differenti in base al punteggio di Gleason.

Per gli uomini con punteggio di Gleason da 8 a 10, 18 mesi totali di soppressione androgenica e di trattamento con acido zoledronico sono stati "estremamente utili" secondo Denham. In questo gruppo, "i tassi di recidiva sono risultati ridotti di oltre il 40% rispetto al braccio di controllo" ha osservato l’autore.

In presenza di un punteggio di Gleason pari a 7 o inferiore, i tassi di ricaduta sono risultati inferiori del 30% nel gruppo sottoposto alla soppressione androgenica per 18 mesi rispetto a quello trattato per 6 mesi. Tuttavia, il trattamento con acido zoledronico per 18 mesi non ha fornito un gran beneficio a causa di un aumento della progressione a livello osseo.

"Il trattamento per 18 mesi con acido zoledronico, iniziato in concomitanza con i 6 mesi di soppressione androgenica neoadiuvante può, in realtà, aumentare le metastasi ossee" ha detto Denham, aggiungendo che quest’effetto potrebbe essere più "pronunciato" negli uomini con punteggio di Gleason pari a 7 o inferiore.

L'acido zoledronico potrebbe proteggere le cellule tumorali residenti nel midollo osseo dagli effetti della soppressione androgenica, ha ipotizzato Denham. Il picco di testosterone che si ha una volta sospesa la soppressione androgenica potrebbe, quindi, favorire la progressione di queste cellule tumorali.

I risultati dello studio RADAR "rispondono ad alcune domande e ne fanno sorgere altre” scrive Fred Saad, dell'Università di Montreal, in un editoriale di commento.

"Questa scoperta relativa ai 6 mesi di soppressione androgenica suggerisce che l'acido zoledronico non compensa un trattamento antitumorale inadeguato e potrebbe, in realtà, avere un effetto opposto" osserva l’esperto.

Dallo studio RADAR, sottolinea Saad, emergono diverse indicazioni terapeutiche. "In primo luogo, non bisogna sottotrattare i pazienti con un cancro alla prostata ad alto rischio (per i quali, ad esempio, soli 6 mesi di soppressione androgenica sono insufficienti). Secondo, non dare farmaci che agiscono sull’osso in assenza di una soppressione degli androgeni. Terzo, gli agenti che agiscono sull’osso dovrebbero continuare a essere riservati ai pazienti con metastasi ossee. Infine, il ruolo di questi farmaci nella prevenzione resta una domanda aperta fintanto che non si riuscirà a confermare in quali pazienti, quando, e come tali agenti dovrebbero essere usati" conclude l’editorialista.

J.W Denham, et al. Short-term androgen suppression and radiotherapy versus intermediate-term androgen suppression and radiotherapy, with or without zoledronic acid, in men with locally advanced prostate cancer (TROG 03.04 RADAR): an open-label, randomised, phase 3 factorial trial. The Lancet Oncology 2014;15(10):1076-89; doi: 10.1016/S1470-2045(14)70328-6.
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