Abiraterone migliora la sopravvivenza globale nel cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione chimica (mCRPC), progredito dopo un trattamento con docetaxel. Lo confermano i risultati finali dello studio di fase III COU-AA-301, appena pubblicati online su The Lancet.

Già i risultati di un’analisi ad interim, annunciati nel giugno scorso all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), avevano mostrato una tendenza verso un aumento della sopravvivenza globale (OS) mediana, endpoint primario dello studio. Tendenza che, in ultima analisi, si è rivelata un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza.
Nel corso di un follow-up mediano di 20 mesi, la sopravvivenza globale mediana (OS) è stata di 15,8 mesi nel gruppo di pazienti trattati con abiraterone (in combinazione con prednisone) contro 11,2 mesi per i pazienti trattati con placebo più lo steroide (P <0,0001).

Secondo gli autori, guidati da Karim Fizazi, dell'Institut Gustave Roussy di Villejuif, i risultati forniscono la "prova di principio che il mCRPC rimane stimolato dagli androgeni " dal momento che abiraterone è un inibitore del citocromo P450 c17 (CYP17), enzima chiave nella biosintesi del testosterone.

Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha coinvolto 1.195 pazienti con un mCRPC, arruolati tra il 2008 e il 2009 in 147 centri in 13 Paesi, e andati in progressione anche dopo un trattamento con docetaxel. L'endpoint primario, l’OS, è stato analizzato nella popolazione intention-to-treat.

I partecipanti sono stati trattati in rapporto 2:1 con abiraterone acetato (1000 mg/die) e prednisone (5 mg due volte al giorno) oppure placebo più prednisone.
Dopo che l'analisi ad interim ha evidenziato il notevole vantaggio di sopravvivenza per i pazienti del gruppo in trattamento attivo, un Data Monitoring Committee ha raccomandato che tutti i pazienti del gruppo placebo passassero al trattamento col farmaco.
L'analisi finale è stata fatta prima del crossover ad abiraterone e dopo che si erano verificati 775 dei 797 decessi specificati in partenza.

Lo studio evidenzia che nell’arco di un follow-up mediano di 20,2 mesi, l’OS mediana è stata significativamente maggiore nei pazienti del gruppo abiraterone rispetto a quelli del gruppo di controllo (HR 0,74; IC al 95% 0,64-0,86; P <0,0001) e questo vantaggio è risultato valido e coerente in tutti i sottogruppi di pazienti specificati nel protocollo.
Il farmaco ha anche migliorato in modo significativo il tempo mediano alla progressione biochimica (8,5 mesi contro 6,6; HR 0,63, IC al 95% 0,52-0,78; P < 0,0001), la sopravvivenza libera da progressione radiologica mediana (5,6 mesi contro 3,6 mesi; HR 0,66; IC al 95% 0,58-0,76; P < 0,0001) e la percentuale di risposta biochimica (29,5% contro 5,5%; P <0,0001).
Una analisi post-hoc ha poi rivelato che l'OS è stata superiore con abiraterone che con placebo indipendentemente dal fatto che sia stata misurata a partire dalla prima o dall’ultima somministrazione di docetaxel, dal motivo della sospensione di docetaxel o dal tempo intercorso tra l'interruzione di docetaxel e l'inizio di abiraterone.

I più comuni eventi avversi di grado 3-4 sono stati stanchezza, anemia, mal di schiena e dolore alle ossa, tutti verificatisi con frequenza simile in entrambi i gruppi, mentre gli eventi avversi che notoriamente influenzano la qualità di vita, tra cui mielosoppressione e neutropenia febbrile, non sono stati frequenti.
Nel gruppo abiraterone, tuttavia, si sono verificati più frequentemente ritenzione di liquidi, edema, ipopotassiemia e ipertensione.

Nella discussione, tra i limiti dello studio, gli autori citano il fatto di aver escluso i pazienti con mCRPC e una differenziazione neuroendocrina e quelli andati in progressione dopo il trattamento con l’antimicotico ketoconazolo, per cui non è stata valutata l'attività di abiraterone in questi sottogruppi.

Inoltre, i ricercatori si sono augurati che in futuro si facciano altri studi per capire se il nuovo taxano cabazitaxel e abiraterone, in sequenza o in combinazione, possano fornire qualche beneficio.
Infine, anche se gli eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato al decesso del paziente hanno avuto la stessa frequenza in entrambi i gruppi, secondo gli autori sono necessarie "future analisi dei dati di sicurezza” per avere “ulteriori dettagli".

In un editoriale di accompagnamento, Guru Sonpavde, , della University of Alabama di Birmingham, scrive che lo studio "fornisce prove convincenti della costante importanza della via di trasduzione del segnale dell’asse androgenico anche dopo la chemioterapia", aggiungendo che questa acquisizione potrebbe tradursi nel prossimo futuro in "un uso preferenziale di abiraterone prima di docetaxel”.
Tuttavia, secondo l’editorialista, non c’è grande differenza di sopravvivenza tra i due gruppi a 2 anni, per cui " andrebbero fortemente incoraggiati gli studi clinici su nuovi farmaci e combinazioni visto che tutte le opzioni attualmente disponibili sono fondamentalmente palliative”.

K. Fizazi, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. Lancet Oncol 2012; DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70379-0
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