Ca alla prostata metastatico, biopsia liquida promettente per personalizzare il trattamento

La biopsia liquida, cioè l'analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) estratto da campioni di sangue potrebbe rivelare informazioni prognostiche relative al cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione e indicare la strada per lo sviluppo di nuovi trattamenti mirati. A suggerirlo sono i risultati di uno studio appena presentato a Orlando in occasione del Genitourinary Cancers Symposium dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU)

La biopsia liquida, cioè l’analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) estratto da campioni di sangue potrebbe rivelare informazioni prognostiche relative al cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione  e indicare la strada per lo sviluppo di nuovi trattamenti mirati. A suggerirlo sono i risultati di uno studio appena presentato a Orlando in occasione del Genitourinary Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU)

Gli autori hanno scoperto che nel loro campione fino al 94% dei pazienti affetti da un cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione aveva un ctDNA con almeno un’alterazione genetica simile a quelle osservate nel tessuto tumorale. Pertanto, l’analisi del ctDNA potrebbe essere un’alternativa non invasiva alle biopsie tumorali tradizionali e aiutare a personalizzare il trattamento in questo setting.

"Il test del ctDNA è attualmente un prezioso strumento di ricerca per scoprire nuovi bersagli molecolari" ha spiegato il primo autore del lavoro, Guru Sonpavde, della University of Alabama di Birmingham, in conferenza stampa. "In ultima analisi, può anche servire come alternativa non invasiva alla tradizionale biopsia tumorale nei casi in cui la biopsia tissutale non è sicura o fattibile. Tuttavia, serve uno studio clinico prospettico e controllato per confermare che selezionare il trattamento sulla base delle informazioni molecolari ottenute con questo test migliora gli outcome dei pazienti”.

Nella popolazione studiata, la presenza di un maggior numero di alterazioni genetiche complessive, comprese alterazioni del gene del recettore degli androgeni, è apparsa associata ad outcome clinici sfavorevoli.

Sonpavde e il suo team hanno visto, inoltre, che dopo la terapia sono comparse frequentemente nuove alterazioni del gene del recettore degli androgeni, il che suggerisce che le biopsie liquide potrebbero evidenziare le prime fasi della resistenza acquisita ai farmaci e fornire, quindi, indicazioni per lo sviluppo di nuovi trattamenti.

Il ricercatore ha anche detto che occorre una migliore comprensione della biologia del cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione, una patologia attualmente incurabile. Inoltre, ha sottolineato, le analisi ripetute non invasive del ctDNA hanno un minor rischio di essere distorte da bias di campionamento rispetto alle biopsia del tessuto tumorale, bias che potrebbero portare a sottovalutare l'eterogeneità genetica dei tumori.

Nello studio presentato all’ASCO-GU, Sonpavde e i colleghi hanno studiato il ctDNA di 514 pazienti affetti da cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione utilizzando il test di sequenziamento di ultima generazione Guardant360, che consente di analizzare un insieme di 73 geni tumorali contenuti nel ctDNA.

L'età media dei pazienti era di 71 anni (range 39-91 anni); il 74% aveva metastasi ossee, sulle quali può essere difficile eseguire una biopsia e l’11,7% aveva metastasi viscerali.

L’analidi del ctDNA ha permesso di rilevare mutazioni nei geni TP53 (nel 36% dei pazienti), AR (nel 22%), APC (nel 10%), NF1 (nel 9%), EGFR, CTNNB1 e ARID1A (nel 6% dei pazienti ciascuno ), e BRCA1, BRCA2 e PIK3CA (nel 5% dei pazienti ciascuno). Inoltre, sono state trovate amplificazioni del numero di copie del gene per tre geni potenzialmente stimolanti la crescita tumorale: AR (nel 30% dei pazienti), MYC (nel 20%), e BRAF (nel 18%).

Dati di outcome clinici erano disponibili per 163 pazienti (il 28,8% naïve al trattamento), nei quali la presenza di un maggior numero di alterazioni genetiche è risultata modestamente associata a un tempo più breve al fallimento del trattamento (TTF;HR 1,05; P = 0,026). Anche le alterazioni del gene AR potrebbero essere associate a un TTF e una sopravvivenza inferiori, ma queste tendenze sono risultate di poco al di sotto della significatività statistica (per il TTF: HR 1,42 e P = 0,053; per la sopravvivenza HR, 2,51 e P = 0,09).

L’analisi ripetute nel tempo in 64 pazienti hanno messo in luce un’evoluzione delle mutazioni nei geni AR, BRCA1 e BRCA2 dopo il trattamento.

Inoltre, la frequenza di nuove alterazioni nel gene AR è risultata significativamente maggiore nei pazienti già trattati rispetto a quelli naïve al trattamento: 56% contro 37% (P = 0,028).

Anche se non ci sono ancora agenti approvati dalle agenzie regolatorie per il trattamento delle alterazioni geniche individuate nel cancro alla prostata, questi risultati, ha osservato Sonpavde, suggeriscono che sviluppare farmaci di salvataggio aventi come target le mutazioni del gene AR potrebbe essere una strada  di ricerca particolarmente promettente.

“Il recettore degli androgeni è il bersaglio più colpito dalle terapie ormonali per il tumore alla prostata. Questo suggerisce che sviluppare nuovi agenti che colpiscono questa proteina in modo più efficace rappresenta certamente una buona direzione per la ricerca futura” ha aggiunto il portavoce dell’ASCO Sumanta Pal, del Kidney Cancer Program presso il centro City of Hope di Duarte, in California.

"Mentre lavoriamo per personalizzare il trattamento sulla base delle alterazioni molecolari che promuovono la crescita del tumore in ogni singolo paziente, l’analisi del ctDNA appare molto promettente, soprattutto per i pazienti che possono essere sottoposti a una biopsia del tumore" ha concluso Pal.

G. Sonpavde, et al. Circulating tumor (ct)-DNA alterations in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): association with outcomes and evolution with therapy. J Clin Oncol. 2017;35 (suppl 6S; abstract 149).
leggi