L’aggiunta dell’anticorpo monoclonale anti-IGF-1R cixutumumab alla terapia di deprivazione androgenica negli uomini con un cancro alla prostata ormonosensibile metastatico non ha prodotto un miglioramento significativo nella percentuale di non rilevabilità del PSA dopo 28 settimane rispetto alla sola deprivazione androgenica nello studio SWOG S0925, un trial randomizzato di fase II appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

Infatti, dopo 28 settimane di terapia, la percentuale di pazienti con livelli di PSA non rilevabili risultata del 40% (42 pazienti su 105) nel gruppo trattato con la combinazione di terapia ormonale e cixutumumab contro 32,3% (34 pazienti su 105) nel gruppo trattato con la sola deprivazione androgenica (RR 1,24; P = 0,16)

Inoltre, in 35 pazienti sono stati valutati biomarcatori plasmatici che si ipotizza possano essere influenzati dall’inibizione dell’IGF-1R prodotta da cixutumumab, ma nessuno è risultato associato in modo significativo con la risposta del PSA.. Inoltre, il trattamento con l’anticorpo non ha avuto effetti significativi sui livelli di questi biomarker.

Gli autori hanno anche trovato che livelli più bassi di cellule tumorali circolanti (0 rispetto a 1 e 4 rispetto a ≥ 5 su 75 ml di sangue intero) sono risultati associati a una risposta del PSA superiore (P = 0,036)

Nella discussione, gli autori spiegano che il campione continuerà ad essere seguito per valutare i risultati in termini di sopravvivenza globale (OS) e che un endpoint secondario prespecificato consente la validazione della correlazione tra non rilevabilità del PSA con l’OS.

"Se il valore prognostico di questo modello basato sulla non rilevabilità PSA dovesse essere validato nel nostro studio, quest’analisi precoce faciliterebbe le future sperimentazioni di nuove terapie per il  cancro alla prostata ormonosensibile metastatico" scrivono i ricercatori, guidati da Evan Yu della University of Washington di Seattle.

Gli autori hanno scelto un endpoint a breve termine, 28 settimane, per ottenere rapidamente un segnale per determinare il possibile valore di uno più studio ampio di fase III, e per evitare di sprecare risorse e impegnare pazienti per una terapia potenzialmente inefficace.
Cixutumumab, sviluppato da ImClone Systems Inc. è un anticorpo monoclonale umano IgG1 specifico per il recettore 1 del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1R), sovraespresso in molti tipi di cellule cancerose e implicato in fenomeni di tumorigenesi e meta statizzazione.

Il farmaco si lega selettivamente all’IGF-1R legato alla membrana, impedendo il legame del recettore con il suo ligando naturale, cioè l’IGF-1, e la conseguente attivazione del pathway PI3K/AKT. La sottoregolazione di questo pathway può portare a un’induzione dell’apoptosi delle cellule cancerose e ridurre la proliferazione di tali cellule.

Il razionale di questo studio SWOG si fonda sul fatto che in studi preclinici su modelli murini di cancro alla prostata ormonosensibile metastatico, cixutumumab ha dimostrato di indurre internalizzazione dell’IGF-1R e di portare ad apoptosi delle cellule cancerose. Tuttavia, gli xenotrapianti potrebbero essere modelli non sufficientemente adeguati della malattia umana a causa della natura dei topi immunocompromessi, della somministrazione intraperitoneale invece che endovenosa dell’anticorpo o delle caratteristiche dello xenotrapianto, spiegano gli autori nella discussione. Data l’eterogeneità dei pazienti e dei tumori, più modelli di xenotrapianto fornirebbero un modello più robusto, riconoscono Yu e i colleghi.

Nonostante i risultati negativi di questo studio, tuttavia, i ricercatori scrivono nelle conclusioni che "c’è il razionale per testare cixutumumab in altre combinazioni, per esempio con docetaxel o con inibitori di MTOR come temsirolimus”.

E.Y. Yu, et al. SWOG S0925: A Randomized Phase II Study of Androgen Deprivation Combined With Cixutumumab Versus Androgen Deprivation Alone in Patients With New Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2015; doi: 10.1200/JCO.2014.59.4127.
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