Ca alla prostata metastatico, custirsen bocciato nello studio AFFINITY

L'aggiunta di custirsen a cabazitaxel/prednisone non ha offerto guadagni significativi di sopravvivenza rispetto alla sola accoppiata cabazitaxel/prednisone in pazienti con un cancro alla prostata resistente alla castrazione e metastatico, giÓ trattati in precedenza. ╚ questo il deludente risultato dello studio AFFINITY, un trial di fase III randomizzato e controllato, presentato al congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Copenhagen.

L’aggiunta di custirsen a cabazitaxel/prednisone non ha offerto guadagni significativi di sopravvivenza rispetto alla sola accoppiata cabazitaxel/prednisone in pazienti con un cancro alla prostata resistente alla castrazione e metastatico, già trattati in precedenza. È questo il deludente risultato dello studio AFFINITY, un trial di fase III randomizzato e controllato, presentato al congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Copenhagen.

"Nonostante l'esito negativo dello studio, la valutazione di custirsen nel carcinoma prostatico è stata condotta sulla base di solide prove precliniche e cliniche che indicavano la presenza di un'attività antitumorale del farmaco" ha dichiarato l’autore principale del lavoro, Karim Fizazi, dell’Institut Gustave Roussy di Villejuif, in Francia.

Custirsen blocca la produzione della proteina clusterina, che è coinvolta nella carcinogenesi e nella crescita tumorale, oltre a contribuire alla resistenza al trattamento.

Un precedente studio di fase II su custirsen in combinazione con la chemioterapia su uomini con un carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico aveva suggerito che l'inibizione della clusterina potesse portare a un miglioramento degli outcome clinici e un precedente studio di fase III su custirsen in combinazione con docetaxel suggeriva che anche i pazienti con tumori più aggressivi potessero beneficiare di questa combinazione.

Lo studio AFFINITY ha coinvolto 635 pazienti con un carcinoma prostatico resistente alla castrazione emetastatico, che erano già stati trattati con docetaxel. I partecipanti sono stati assegnati a cicli di 21 giorni di custirsen più cabazitaxel/prednisone oppure cabazitaxel/prednisone più un placebo, fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità inaccettabile o per 10 cicli.

L’analisi dei dati non ha evidenziato alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale  tra il braccio trattato con custirsen e il braccio di controllo, con un’OS mediana rispettivamente di 14,2 mesi e 13,4 mesi (P = 0,529).

Risultato analogo nel 62% dei pazienti che soddisfacevano i criteri per una prognosi infausta, gruppo nel quale l’OS mediana è stata di 11,1 mesi tra quelli trattati con custirsen e 10,9 mesi in quelli del gruppo placebo.

Il numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa della progressione della malattia è risultato simile nei due bracci - 28,9% nel braccio custirsen e 25% nel braccio placebo - mentre i pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi sono stati rispettivamente il 21,9% e 18,9%.

Gli eventi avversi gravi riportati con maggiore frequenza sono stati neutropenia, anemia, affaticamento, astenia, dolore alle ossa e neutropenia febbrile.

"Sono ovviamente deluso per questi risultati, ma sono orgoglioso di essere stato coinvolto in questo programma e utilizzeremo gli insegnamenti forniti dallo studio per far progredire la nostra conoscenza della malattia, nella speranza di far progredire ulteriormente le cure" ha detto Fizazi.

Inoltre, ha aggiunto l’oncologo, "custirsen rimane un valido candidato attualmente in corso di valutazione per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, perché il fallimento in un tipo di tumore non è predittivo dell’outcome in altre indicazioni".

Commentando i risultati di AFFINITY, Cora Sternberg, a capo del Dipartimento di Oncologia Medica dell’Ospedale San Camillo Forlanini di Roma, ha ricordato che per superare la resistenza nel carcinoma prostatico sono stati testati diversi approcci, tra cui l'uso di nuovi taxani e inibitori della tubulina, e l'inibizione dei pathway implicati nella sopravvivenza cellulare.

"Visti i risultati osservati con un taxano come chemioterapia sia di prima linea sia di seconda linea nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione, l'ipotesi era che la combinazione con custirsen potesse ridurre la resistenza al taxano e migliorare il beneficio di sopravvivenza che si ottiene con il taxano stesso" ha detto la Sternberg.

"C’era un forte razionale per l'aggiunta di custirsen alla chemioterapia allo scopo di superare la resistenza, ma purtroppo i risultati finali sono stati negativi. Probabilmente abbiamo bisogno di una stratificazione molecolare ancora più robusta prima di avviare studi di fase III " ha concluso l’esperta.

Karim Fizazi, et al. Final overall survival (OS) from the AFFINITY phase 3 trial of custirsen and cabazitaxel/prednisone in men with previously treated metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): ESMO 2016; abstract LBA9_PR.