Il nuovo radiofarmaco per il cancro alla prostata, radio-223 dicloruro, è ugualmente efficace a prescindere dal fatto che il paziente abbia già fatto oppure no una chemioterapia con docetaxel.

Il prodotto è stato approvato lo scorso anno per il trattamento del cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione chimica (mCRPC) sulla base dei risultati dello studio ALSYMCA.

Il trial originario ha dimostrato che il radio-223 migliora la sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo ed è ben tollerato ne pazienti con mCRPC con metastasi ossee sintomatiche.

Ora gli autori del trial riportano i risultati di un'analisi prevista dal protocollo che mostra come il radio-223 sia efficace in questi pazienti indipendentemente dal fatto che siano già stati trattati oppure no con docetaxel.

In un commento di accompagnamento, Robert B. Den e W. Kevin Kelly, della Thomas Jefferson University di Philadelphia, scrivono che la nuova analisi mostra che gli uomini già trattati in precedenza con docetaxel possono essere trattati con radio-223 in sicurezza e che l’efficacia del radiofarmaco in questo gruppo risulterà simile a quella dei pazienti non sottoposti a un trattamento precedente con docetaxel.

Nel contempo, però, i due esperti invitano alla cautela. "La comunità oncologica deve procedere con cautela, dal momento che lo studio ALSYMPCA non è stato in grado di identificare la sequenza ottimale di somministrazione di docetaxel e del radio-233” scrivono.

Gli editorialisti sottolineano, inoltre, che lo studio è stato progettato prima che fossero approvati enzalutamide e abiraterone acetato, per cui non si sa quale sia il beneficio clinico di un eventuale uso concomitante o sequenziale del radio-223 con questi farmaci. “Forse la cosa più interessante sarebbe la possibilità di integrare l'immunoterapia" osservano Den e Kelly.

Tuttavia, fino a poco tempo, docetaxel era l'unica opzione disponibile per i pazienti con mCRPC. “Per questo motivo, i dati che suggeriscono un beneficio clinico del radiofarmaco a prescindere dall’aver usato o meno docetaxel in precedenza rappresentano una buona notizia” ha detto Kelly in un’intervista.

Ora come ora, però, sono appunto disponibili altre due opzioni utilizzabili al posto della chemioterapia nell’mCRPC: abiraterone acetato, approvato come trattamento di prima linea nel dicembre del 2012 negli Stati Uniti e circa un mese dopo nell’Unione europea, ed enzalutamide, approvata anch’essa come trattamento da fare prima della chemio nel settembre scorso negli Usa e in ottobre nella Ue.

Al momento non è chiaro se il trattamento con il radio-223 possa essere combinato con questi due farmaci, ma ci sono studi in corso in cui si sta affrontando la questione.

L’analisi ora pubblicata su Lancet Oncology mostra che nel braccio originariamente trattato con il radio-223, la sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 14,4 mesi nel sottogruppo di pazienti già trattati con docetaxel e 16,1 mesi in quello non trattato in precedenza col chemioterapico.

Invece, il tempo mediano di sviluppo del primo evento scheletrico sintomatico è stato rispettivamente di 13,5 mesi e 17,0 mesi.

L’hazard ratio è risultato rispettivamente di 0,70 e 0,69, statisticamente significativo in entrambi i casi.

I pazienti trattati in precedenza con docetaxel hanno mostrato una maggiore incidenza di tossicità ematologiche di qualsiasi grado, e i pazienti che hanno manifestato eventi avversi di grado 3/4 sono stati il 62% nel sottogruppo già trattato col chemioterapico contro il 54% nel sottogruppo trattato con docetaxel.

Nel sottogruppo trattato in precedenza con il taxano, i pazienti hanno mostrato una maggiore incidenza di trombocitopenia di grado 3/4 se trattati con radio-223 rispetto al placebo (9% contro 3%), mentre l'incidenza di questo evento avverso è risultata simile con il radiofarmaco e il placebo nei pazienti non trattati in precedenza con docetaxel (3% contro 1%).

L'incidenza dell’anemia e della neutropenia di grado 3/4 è risultata simile nel gruppo trattato con il radio-223 e in quello di controllo, a prescindere da una terapia precedente con docetaxel, così come quella delle tossicità non ematologiche.

Nella loro discussione, Hoskin e colleghi affermano che un utilizzo esteso del trattamento con docetaxel in precedenza (per esempio, per più di 6 cicli) potrebbe contribuire agli effetti avversi del radio-223, tuttavia, questa possibilità non può essere valutata, dal momento che nello studio non sono stati raccolti i dati sul dosaggio cumulativo di docetaxel.

Questo, ha sottolineato Kelly, è un punto importante ai fini della sequenza dei due farmaci.

Questo studio, ha osservato Kelly, non ha risposto alla domanda su quale sia la sequenza ottimale per la somministrazione di docetaxel e del radio-223. Nella pratica clinica attuale, invece, sapere qual è la sequenza ottimale sarebbe importante per ottimizzare il beneficio clinico e limitare le tossicità delle terapie, ha aggiunto l’esperto.

Per esempio, la trombocitopenia può essere un effetto negativo del radio-223 e non si sa come i pazienti possano tollerare un trattamento con docetaxel dopo quello con il radiofarmaco. L’esperienza precedente con altri radioisotopi, come il samario-153 e lo stronzio-89, ha dimostrato che per molti pazienti la chemioterapia aggiuntiva dopo questi trattamenti è stata di difficile tollerabilità.

Nell’editoriale, Ken e Kelly si chiedono come il radio-223 possa essere integrato con l’immunoterapia. Secondo Kelly, il radio-223 è un agente ideale da combinare con l’immunoterapia e potrebbe indurre una risposta immunologica simile all'effetto abscopal, un fenomeno in cui la radioterapia locale può indurre una risposta immunologica sistemica e causare la regressione del tumore nei siti distali.

Tuttavia, quest’ipotesi deve essere confermata da studi clinici. Al momento le nuove immunoterapie come ipilimumab non hanno dimostrato benefici clinici nei pazienti con mCRPC. Un recente studio in cui si è utilizzata la radioterapia locale con o senza ipilimumab dopo docetaxel non ha centrato l'endpoint primario, rappresentato dal miglioramento della sopravvivenza globale.

Hoskin e i colleghi riferiscono che è in corso uno studio di fase 1/2 per determinare se docetaxel e il radio-223 siano efficaci per gli uomini con mCRPC e metastasi ossee.

Inoltre, lo studio ERA 223 sta arruolando pazienti con mCRPC e metastasi ossee per valutare se la combinazione di radio-223 e abiraterone sia più efficace del solo abiraterone più un placebo.

Kelly ha detto che in ogni caso oggi, un anno dopo la sua approvazione, gli oncologi medici e i radioterapisti utiulizzano radio-223 senza problemi. All’inizio c’erano alcuni problemi logistici, ma la maggior parte dei centri li hanno risolti, ha segnalato l’esperto.

Attualmente, ha aggiunto Kelly, vista la disponibilità di svariati trattamenti per i pazienti con mCRPC, la scelta di quale agente sia più appropriato per il paziente, in questo momento, è multi-fattoriale. Nella sua pratica clinica, per capire quale agente raccomandare, l’oncologo ha detto di tenere conto delle eventuali comorbidità, dell'estensione del tumore, dei trattamenti precedenti fatti e degli obiettivi a lungo termine della cura per il paziente.

P. Hoskin, et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride in patients with castration-resistant prostate cancer and symptomatic bone metastases, with or without previous docetaxel use: a prespecified subgroup analysis from the randomised, double-blind, phase 3 ALSYMPCA trial. The Lancet Oncology 2014;15(12):1397-1406; doi: 10.1016/S1470-2045(14)70474-7.
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