Ca alla prostata resistente alla castrazione, olaparib promettente in alcuni pazienti refrattari

Il trattamento quotidiano con il PARP inibitore olaparib ha portato a una percentuale di risposta del 33% in pazienti con un tumore alla prostata refrattario e in progressione nello studio internazionale di fase II TOPARP, appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Il trattamento quotidiano con il PARP inibitore olaparib ha portato a una percentuale di risposta del 33% in pazienti con un tumore alla prostata refrattario e in progressione nello studio internazionale di fase II TOPARP, appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Gli autori dello studio, coordinati da Joaquin Mateo, dell’Institute of Cancer Research e del Royal Marsden NHS Foundation Trust, entrambi con sede a Londra, hanno ipotizzato che olaparib, approvato di recente per il trattamento del carcinoma ovarico platino-sensibile con mutazioni di BRCA1/2, sia in grado anche di mostrare un’attività antitumorale in casi sporadici di tumori alla prostata metastatici e resistenti alla castrazione, portatori di mutazioni dei geni associati al processo di riparazione dei danni al DNA.

Il trial ha coinvolto 49 pazienti arruolati nell’arco di 2 anni presso sette centri nel Regno Unito. Tutti i partecipanti erano stati già trattati in precedenza con una o due terapie alle quali non avevano risposto

Prima di iniziare il trattamento con olaparaib, i ricercatori hanno prelevato campioni bioptici sui quali hanno effettuato il sequenziamento dell'intero esoma per identificare le mutazioni, somatiche e germinali, nei geni associati al processo di riparazione dei danni al DNA.

Tutti i partecipanti sono stati trattati con olaparib 400 mg sotto forma di compresse due volte al giorno fino a quando non hanno mostrato una progressione radiologica, un’inequivocabile progressione clinica o effetti collaterali non tollerabili, oppure fino al decesso . Dopo un follow-up mediano di 14,4 mesi (range 1,4-21,9 mesi), la sopravvivenza globale mediana è stata di 10,1 mesi. Dodici pazienti sono sopravvissuti più di 6 mesi e quattro sono sopravvissuti più di 12 mesi.

La percentuale di risposta al trattamento (endpoint primario dello studio) è stata del 33%; 16 dei 49 pazienti hanno mostrato una risposta radiologica alla TAC, una regressione delle metastasi ossee in risonanze magnetiche ripetute, una riduzione del 50% o superiore dei livelli di PSA e/o riduzioni "impressionanti" del numero di cellule tumorali circolanti.

I test genetici sui campioni bioptici hanno mostrato che 16 pazienti erano portatori di mutazioni dei geni associati al processo di riparazione dei danni al DNA, tra cui mutazioni dei geni BRCA1 e 2, ATM, PALB2, CHEK2, FANCA, e HDAC2. Di questi 16 pazienti, 14 hanno risposto a olaparib. Al contrario, solo due dei 33 pazienti i cui tumori non presentavano mutazioni dei geni coinvolti nella riparazione del DNA hanno mostrato una risposta al farmaco. Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione radiologica mediana è risultata significativamente superiore nel gruppo con mutazioni di questi geni rispetto al gruppo senza queste mutazioni (9,8 mesi contro 2,7), così come la sopravvivenza globale mediana (13,8 mesi contro 7,5).

Tre pazienti hanno interrotto il trattamento con olaparib a causa di eventi avversi, principalmente l’anemia. Altri 13 hanno richiesto una riduzione del dosaggio dell’inibitore. Le tossicità più frequenti associate al farmaco sono state l’anemia (che ha colpito il 20% dei partecipanti), l’affaticamento (nel 12%), la leucopenia (nel 6%), la trombocitopenia (nel 4%) e la neutropenia (nel 4%).

Si ritiene che i tumori alla prostata caratterizzati da difetti di riparazione del DNA rappresentino il 25%-30% di tutti i tumori della prostata resistenti alla castrazione sporadici. I risultati dello studio TOPARP suggeriscono che questo sottogruppo di tumori piuttosto comune potrebbe essere stratificato dal punto di vista molecolare ai fini del trattamento. Questi dati dimostrano che l'identificazione di biomarcatori predittivi su biopsie tumorali fresche è fattibile, e che, scrivono Mateo e i colleghi, "l’analisi tramite il sequenziamento di nuova generazione delle biopsie tumorali può migliorare la nostra comprensione delle risposte al trattamento”.

I ricercatori aggiungono, inoltre, che i difetti di riparazione del DNA presenti in questi tumori potrebbero rivelarsi sensibili alla chemioterapia a base di platino. Questo tipo di trattamento di solito non viene utilizzato nei pazienti con un carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico, perché gli studi di fase III non hanno dimostrato un beneficio di sopravvivenza nei pazienti non selezionati. Tuttavia, sono state segnalate risposte aneddotiche agli analoghi del platino e i dati emersi dimostrano che i PARP-inibitori mostrano un’attività antitumorale simile a quella esibita contro i tumori ovarici.


J. Mateo, et al DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2015;373:1697-708; doi: 10.1056/NEJMoa1506859.
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