Ca alla prostata, terapia di deprivazione androgenica non aumenta il rischio di Alzheimer

Gli uomini anziani trattati con la terapia di deprivazione androgena (ADT) per un cancro della prostata non sembrano essere a rischio aumentato di sviluppare una demenza o la malattia di Alzheimer, stando ai risultati di uno studio appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, in netto contrasto con quanto emerso in studi precedenti.

Gli uomini anziani trattati con la terapia di deprivazione androgena (ADT) per un cancro della prostata non sembrano essere a rischio aumentato di sviluppare una demenza o la malattia di Alzheimer, stando ai risultati di  uno studio appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, in netto contrasto con quanto emerso in studi precedenti.

"Questi dati suggeriscono che l’ADT non rappresenta un rischio di malattia di Alzheimer negli uomini al di sopra dei 67 anni assistiti da Medicare" scrivono gli autori, coordinati da Clemente Joseph McDonald, del Lister Hill National Center for Biomedical Communications presso la National Library of Medicine. Non solo. L’ADT, aggiungono i ricercatori, sembra addirittura avere un effetto leggermente protettivo nei confronti della malattia di Alzheimer.

Nel 2016, il cancro alla prostata ha rappresentato il 21% di tutti i tumori maschili ed è stato responsabile dell'8% di tutti i decessi legati al cancro fra gli uomini.

In studi precedenti pubblicati sul Journal of Clinical Oncology e su JAMA Oncology, Kevin T. Nead, radioterapista della Perelman School of Medicine presso l'Università della Pennsylvania, e altri colleghi, avevano evidenziato una forte correlazione fra ADT e rischio sia di malattia di Alzheimer (HR 1,88) sia di demenza (HR 2,17). I ricercatori avevano, inoltre, osservato che i bassi livelli di testosterone associati all’ADT rappresentavano un fattore di rischio per la malattia di Alzheimer.

In questo nuovo studio, che contraddice i precedenti, McDonald's e i colleghi hanno analizzato i dati di 1,2 milioni di beneficiari della copertura sanitaria Medicare ai quali era stato diagnosticato un cancro alla prostata tra il 2001 e il 2014 per determinare il rischio di malattia di Alzheimer.
Il tempo medio di osservazione è stato di 5,5 anni.

Su 1,2 milioni di uomini, il 35% era stato sottoposto all'ADT. Di quelli trattati, l'8,9% (109.815) ha sviluppato la malattia di Alzheimer e il 18,8% (223.765) ha sviluppato una demenza, mentre il 26% è deceduto senza sviluppare l’Alzheimer e il 33% è morto senza sviluppare la demenza.

Nei soggetti che avevano fatto l’ADT, i ricercatori hanno trovato un tasso non aggiustato di malattia di Alzheimer e di mortalità per qualsiasi causa più alto rispetto ai soggetti che non l’avevano fatta (rispettivamente 17 contro 15,5 per 1000 anni-persona e 73 contro 51,6 contro 1000 anni-persona)
Anche il tasso non aggiustato di demenza (38,5 contro 32,9 per 1000 anni-persona) e quello di mortalità per qualsiasi causa (60,2 vs 40,4 per 1000 persone-anno) sono risultati più alti tra i pazienti trattati con l’ADT in un'analisi parallela nella quale si era valutata la demenza come evento di interesse.

Tuttavia, dopo che i ricercatori hanno aggiustato i dati tenendo conto delle altre terapie antitumorali e di altre covariate, gli uomini trattati con l’ADT non hanno più mostrato un aumento del rischio di malattia di Alzheimer (SHR 0,98; IC al 95% 0,97-0,99) e mostrato un aumento solo dell1% del rischio di demenza (SHR 1,01; IC al 95% 1,01-1,02).

Inoltre, è emerso che i pazienti sottoposti all’ADT avevano più probabilità di morire prima di sviluppare la malattia di Alzheimer (SHR 1,24; IC al 95% 1,23-1,24) o una demenza (SHR 1,26; IC al 95% 1,25-1,26).

I ricercatori non hanno osservato alcun effetto del dosaggio sulla malattia.

Questi risultati, dunque, sono in contrasto con quelli risultati riportati da Nead e gli altri autori, che avevano evidenziato un'associazione statisticamente significativa tra l'ADT, da un lato, e la malattia di Alzheimer e la demenza, dall’altro.

"Le differenze di risultati tra questo studio e lo studio di Nead e colleghi potrebbe essere una conseguenza delle diverse scelte per quanto riguarda i metodi, le definizioni e le fonti di dati" scrivono McDonald e i colleghi. "Tuttavia, il nostro studio ha un campione più ampio (1,2 milioni contro 17.000), un follow-up più lungo (mediana: 4,9 anni contro 2,7 anni) e una valutazione più completa rispetto a quello di Nead e collaboratori".

In un editoriale di commento, Nead scrive che un rischio insito nel combinare dati eterogenei è che il vero effetto potrebbe essere appiattito, e potrebbe non essere appropriato dedurre una stima riassuntiva in presenza di un’eterogeneità elevata.

Un'altra sfida è rappresentata dall’affidabilità delle richieste di rimborso o delle cartelle cliniche elettroniche, che sono finalizzate principalmente ai rimborsi e alla cura piuttosto che alla ricerca clinica, aggiunge l’esperto.

"Questa variabilità degli studi riportati è controbilanciata dalla plausibilità biologica di un'associazione tra ADT e demenza" prosegue Nead. "Gli androgeni modulano la crescita, la funzione e il mantenimento dei neuroni. Livelli bassi di testosterone sono predittivi di una futura demenza” e “bassi livelli di testosterone e ADT sono associati a livelli elevati di proteina amiloide”.

"Negli uomini affetti da demenza, una supplementazione con testosterone migliora la memoria spaziale e verbale" aggiunge Nead. " In studi prospettici, l'ADT è risultata collegata a una riduzione delle prestazioni cognitive entro 6 mesi dall'inizio della terapia, anche se pure questo dato è controverso. Infine, livelli ridotti di testosterone e l'ADT sono risultati associati a malattie cardiometaboliche, a loro volta risultate correlate al rischio di demenza. In ultima analisi, data la plausibilità biologica di questa associazione e il disaccordo tra analisi esistenti, servono evidenze di livello più elevato, come una valutazione prospettica, per rispondere alla domanda se vi sia una relazione causale tra ADT e aumento del rischio di demenza".

S.H. Baik, et al. Risk of Alzheimer’s Disease Among Senior Medicare Beneficiaries Treated With Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. J Cln Oncol. 2017;5(30);3401-9; doi: 10.1200/JCO.2017.72.6109.
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