Una variante del recettore degli androgeni, la variante di splicing 7 del recettore degli androgeni (AR-V7), è associata alla resistenza ad abiraterone o enzalutamide, due farmaci utilizzati per il trattamento del tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione chimica (CRPC).

A dimostrarlo sono i risultati di uno studio pubblicato di recente sul New England Journal of Medicine e firmato come primo nome da Emmanuel S. Antonarakis, del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center della Johns Hopkins University di Baltimora.

Nel lavoro, infatti, la presenza della variante AR-V7 nelle cellule tumorali circolanti di uomini con CRPC trattati con abiraterone o enzalutamide è risultata associata a una prognosi peggiore, con una risposta biochimica inferiore, una sopravvivenza libera da progressione (PFS) più breve, come pure una sopravvivenza globale (OS) più bassa. Inoltre, nessuno dei pazienti con cellule tumorali circolanti portatrici di questa variante ha risposto ai due farmaci.

La scoperta che la presenza della variante AR-V7 è associata a resistenza a enzalutamide era già stata annunciata in occasione del’ultimo congresso dell'American Association for Cancer Research, a San Diego.

"Gli autori riportano dati clinici convincenti che sottolineano l'importanza delle varianti del recettore degli androgeni nel mediare la resistenza al trattamento" scrive Peter S. Nelson, del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, nell’editoriale che accompagna lo studio.

Secondo Nelson, un biomarker come la AR-V7, con una specificità del 100% nel predire una scarsa risposta al trattamento, "sarebbe un grosso passo avanti e potrebbe essere adottato rapidamente". Tuttavia, poiché questi risultati sono stati ottenuti su un campione relativamente piccolo di pazienti, è necessario uno studio prospettico per validarli, come peraltro sottolineano anche gli autori nelle conclusioni.

Antonarakis e i colleghi hanno valutato la presenza sia dell’RNA messaggero del recettore degli androgeni di lunghezza normale sia dell’mRNA della variante AR-V7 nelle cellule tumorali circolanti di 62 uomini con CRPC metastatico trattati con enzalutamide o abiraterone. I livelli di AR-V7 erano più bassi prima dell'esposizione del trattamento e sono aumentati dopo la progressione post-trattamento con entrambi i farmaci.

Dei 31 uomini trattati con enzalutamide, il 39% aveva livelli rilevabili della variante AR-V7 nelle cellule tumorali circolanti. Nessuno di questi pazienti ha ottenuto una risposta biochimica, che si è invece osservata nel 53% degli uomini nelle cui cellule tumorali circolanti non c’era traccia di questa variante (P = 0,004). Inoltre, la PFS mediana è stata di 1,4 mesi nei pazienti con la variante AR-V7-contro 6,0 mesi in quelli che non presentavano tale variante (P < 0,001).

I risultati sono stati simili per i pazienti trattati con abiraterone. Dei 31 pazienti trattati con questo farmaco, il 19% aveva livelli rilevabili di AR-V7 e non ha mostrato alcuna risposta biochimica, che è stata invece del 68% negli uomini senza la variante (P = 0,004). Inoltre, nei soggetti con la variante rilevabile nelle cellule tumorali circolanti, la PFS mediana è stata di 1,3 mesi, mentre non è ancora stata raggiunta in quelli non portatori della variante AR-V7 (P <.001).

Anche l’OS è risultata inferiore negli uomini con la variante AR-V7 rilevabile rispetto a quelli senza la variante, sia tra i pazienti trattati con enzalutamide sia in quelli trattati con abiraterone.

Secondo Antonarakis, il lavoro è il primo studio a documentare la prevalenza della variante AR-V7 nei pazienti trattati con enzalutamide o abiraterone. "Negli uomini con CRPC metastatico che non sono mai stati trattati prima né con abiraterone né con enzalutamide, la prevalenza di questa variante è di circa il 13%. Tuttavia, negli uomini con CRPC metastatico già trattati con l’uno o l’altro farmaco, la prevalenza è di circa il 67%” ha detto Antonarakis in un’intervista.

L’autore ha avvertito che le due coorti analizzate in questo studio non possono essere confrontate direttamente, perché I pazienti trattati con enzalutamide generalmente avevano una malattia più avanzata rispetto a quelli trattati con abiraterone. Nonostante ciò, ha detto l’autore, uno dei messaggi chiave di questo lavoro è che la variante AR-V7 è abbastanza comune  tra gli uomini con CRPC.

Antonarakis e i colleghi stanno continuando a seguire questi pazienti per valutare l’OS e stanno cominciando a incorporare il test per rilevare la presenza della variante AR-V7 nelle cellule tumorali circolanti nei trial prospettici su abiraterone ed enzalutamide, al fine di convalidare questi risultati in coorti di pazienti più ampie.

Se validato, “questo test rapido e non invasivo potrebbe essere facilmente utilizzato in futuro in tutti i pazienti con CRPC per i quali si sta pensando a una terapia con enzalutamide o abiraterone" ha concluso l’autore.

E.S. Antonarakis, et al.  AR-V7 and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer. News Engl. J of Med. 2014;371:1028-1038; doi: 10.1056/NEJMoa1315815.
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E.S. Antonarakis, et al.  AR-V7 and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer. News Engl. J of Med. 2014;371:1028-1038; doi: 10.1056/NEJMoa1315815.
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