Scoperte due nuove mutazioni finora sconosciute nei tumori della tiroide, che possono conferire o sensibilità o resistenza al trattamento con l’inibitore di mTOR everolimus. I risultati dettagliati delle analisi, relative a un singolo paziente, sono stati pubblicati di recente sul New England Journal of Medicine.

Gli autori del lavoro, coordinati da Jochen Lorch, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, hanno eseguito un sequenziamento dell’intero esoma su un campione tumorale di un paziente prima del trattamento e su un altro campione dopo che il paziente aveva risposto per 18 mesi a everolimus e poi sviluppato resistenza al farmaco, all’interno di uno studio di fase II. Il soggetto in questione è stato l’unico dei sette pazienti affetti da carcinoma della tiroide anaplastico ad avere risposto a everolimus nello studio.

L’inibitore è approvato sia dall’Fda sia dall’Ema per il trattamento del cancro al seno in stadio avanzato, del cancro del rene e dei tumori neuroendocrini pancreatici; ed è attualmente in fase di studio per il cancro alla tiroide.

Un meccanismo noto di sensibilità al farmaco è un'alterazione del pathway di mTOR all’interno del tumore che si traduce in una sovraregolazione dell’attività della proteina. I meccanismi di resistenza al farmaco, invece, sono ancora in gran parte sconosciuti.

La mutazione che ha conferito la sensibilità a everolimus nel paziente studiato è una mutazione non senso nel gene TSC2, che ha inattivato il gene stesso. La proteina TSC2 (nota anche come tuberina) è ritenuta un oncosoppressore e normalmente sopprime l'attività di mTOR. La sua inattivazione può tradursi in un’attività incontrollata di mTOR e permettere che almeno alcuni tumori siano sensibili a everolimus.

"Questo è medicina personalizzata e di precisione al suo meglio" afferma l'autore senior dello studio Jochen Lorch, in un comunicato stampa del Dana-Farber.

Oltre ad essere indicato per i tumori precedentemente menzionati, everolimus è approvato dall’Fda anche per una malattia genetica rara, la sclerosi tuberosa complessa, causata da mutazioni dei geni TSC1 e TSC2.

Lorch e il suo gruppo, hanno ora iniziato uno trial clinico al Dana-Farber per testare l'efficacia di everolimus in pazienti con diversi tipi di tumori portatori della  mutazione di TSC2.

La seconda mutazione identificata nel tumore è una mutazione di resistenza nel gene mTOR che non era presente nel campione tumorale prima dell'esposizione a everolimus. I ricercatori hanno scoperto che la mutazione ha impedito all’inibitore di legarsi alla proteina mTOR e che il tumore divenuto resistente ospitava ancora la mutazione non senso TSC2.

Secondo gli autori dello studio, questa è la prima caratterizzazione di una mutazione del gene mTOR che conferisce resistenza a everolimus.

Le cellule tumorali divenute resistenti a everolimus, tuttavia, sono risultate ancora sensibili a Torin 1, un altro inibitore di mTOR, che, secondo Lorch, potrebbe presto essere studiato. L’oncologo ha anche anticipato che il paziente i cui campioni sono stati utilizzati per la ricerca appena pubblicata sarà, probabilmente, arruolato in uno di questi studi.

Questo tipo di studio dettagliato dell'evoluzione genetica di un tumore prima e dopo l'esposizione al trattamento è un approccio efficace per comprendere le alterazioni genetiche che conferiscono sensibilità oppure resistenza alle terapie; approccio, che contribuirà ad abbinare meglio un malato di cancro alla terapia appropriata, scrivono i ricercatori del Dana-Farber.

Inoltre, sottolineano Lorch e i colleghi, il meccanismo di resistenza a everolimus identificato in questo studio potrebbe essere rilevante anche per altri malati di cancro che hanno recidivato dopo la terapia con everolimus, e non solo per quelli con un tumore alla tiroide.

N. Wagle, et al. Response and Acquired Resistance to Everolimus in Anaplastic Thyroid Cancer. N Engl J Med 2014;371:1426-33; doi: 10.1056/NEJMoa1403352.
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