Ramucirumab aggiunto a docetaxel ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo docetaxel come trattamento di seconda linea per pazienti con un carcinoma uroteliale metastatico nello studio JCDC, un trial multicentrico di fase II presentato di recente al Genitourinary Cancers Symposium, a Orlando. Un secondo anticorpo monoclonale, icrucumab, non ha mostrato, invece, lo stesso effetto positivo.

"La combinazione di ramucirumab e docetaxel ha portato a un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione, in media di 11,5 settimane, riducendo del 61% il rischio di progressione della malattia" ha detto il primo firmatario dello studio Daniel P. Petrylak, dello Yale University Cancer Center di New Haven (Connecticut), aggiungendo che ramucirumab ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile.

I risultati giustificano l'avvio di uno studio di fase III, noto come RANGE, in cui si valuterà docetaxel in combinazione con ramucirumab rispetto al solo docetaxel in pazienti affetti da un carcinoma uroteliale.

Al momento attuale, le opzioni di trattamento per i pazienti con un carcinoma uroteliale metastatico che progredisce dopo la chemioterapia di prima linea sono limitate, ha spiegato Petrylak.

I recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) 1 e 2 e i loro ligandi sono importanti mediatori dell'angiogenesi tumorale e probabilmente contribuiscono alla patogenesi e alla progressione di questo tumore, ha aggiunto l’autore.

Ramucirumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umano diretto contro il VEGFR2. In monoterapia o in combinazione con la chemioterapia, questo biologico ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza globale (OS) in seconda linea nei pazienti con diversi tumori solidi, tra cui il carcinoma gastrico, il cancro del colon-retto e il cancro al polmone. Icrucumab è, invece, un anticorpo monoclonale IgG1 umano che ha come bersaglio il VEGFR1.

Petrylak e i colleghi hanno quindi provato a valutare l’efficacia di entrambi gli agenti in combinazione con docetaxel con uno studio randomizzato, in aperto, nel quale si è misurata come endppint primario la PFS in 139 pazienti con un carcinoma uroteliale metastatico o localmente avanzato, non resecabile, progredito dopo meno di un anno dalla chemioterapia a base di platino.

 I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1: 1: 1 al trattamento con docetaxel 75 mg/m2 il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni oppure docetaxel più ramucirumab 10 mg/kg /die il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni oppure docetaxel più icrucumab 12 mg/kg/die i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile. L'analisi ha riguardato pazienti randomizzati e trattati tra l’aprile 2011 ed è stata pianificata un'analisi ad interim una volta osservato il 75% delle progressioni attese.

L'età media dei tre gruppi variava tra 66 e 69 anni e i gruppi erano ben distribuiti in quanto a ECOG performance status, presenza di metastasi viscerali (52-61%) e non aver fatto una terapia antiangiogenica precedente (94-98%).

Al momento dell’analisi ad interim, la PFS mediana era di 10,4 settimane nel braccio trattato con il solo docetaxel, 22 settimane in quello trattato con docetaxel più ramucirumab (HR stratificato 0,388; P < 0,001) e  7 settimane in  quello trattato con docetaxel più icrucumab. Inoltre, la PFS è risultata superiore nel braccio docetaxel più ramucirumab rispetto al braccio trattato con docetaxel in monoterapia in tutti i sottogruppi pre-specificati esaminati.

Petrylak ha anche riferito che i dati relativi alla sopravvivenza globale (OS) non sono ancora maturi. Al momento dell’analisi ad interim, l’OS mediana nel braccio trattato con il solo docetaxel era di 33,4 settimane contro 48,9 settimane nel gruppo trattato con docetaxel più ramucirumab (HR stratificato 0,775; P = 0,387), mentre nel  gruppo trattato docetaxel più icrucumab era di 27,7 settimane.

"L’OS mediana di 11 mesi osservata nel braccio ramucirumab/docetaxel in questa popolazione di pazienti è in realtà un dato abbastanza robusto rispetto ad altri studi. Abbiamo osservato una tendenza, non ancora statisticamente significativa, e non c'era un placebo, per cui non è chiaro se questo potrebbe influire sul risultato" ha commentato Jonathan Rosenberg, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, non coinvolto nello studio.
La percentuale di risposta complessiva (risposte complete più risposte parziali) è stata del 5% nel braccio trattato con il solo docetaxel, 20% nel braccio trattato con docetaxel più ramucirumab (P = 0,05 rispetto a docetaxel in monoterapia) e 10% nel braccio trattato con docetaxel più icrucumab, mentre la percentuale di controllo della malattia (risposte complete più risposte parziali più stabilizzazioni della malattia) è stata del 43% con docetaxel in monoterapia, 67% con docetaxel più ramucirumab (P = 0,033 rispetto a docetaxel in monoterapia) e 31% con docetaxel più icrucumab.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, gli eventi avversi risultati più frequenti con docetaxel più ramucirumab rispetto al solo docetaxel sono stati affaticamento (con un’incidenza rispettivamente dell’80% contro 75%), neutropenia febbrile (22% contro 11%), polmonite (15% contro 9%), diarrea (48% contro 23%), stomatite (30% contro 16%) e trombocitopenia (20% contro 7%).

Gli eventi avversi di grado ≥3 verificatisi con maggiore frequenza nel braccio docetaxel più ramucirumab rispetto al braccio solo docetaxel sono stati affaticamento (33% contro 11%), neutropenia febbrile (20% contro 11%), diarrea (7% contro 2 %), stomatite (7% contro 0%) e trombocitopenia (7% contro 0%).

I risultati finali dello studio, ha riferito Petrylak, sono attesi entro la fine del 2015.

Petrylak DP, et al. Interim results of a randomized phase 2 study of docetaxel with ramucirumab versus docetaxel in second-line advanced or metastatic urothelial carcinoma. Genitourinary Cancers Symposium 2015; J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 7; abstr 295).
leggi