L’anticorpo monoclonale anti-PD-L1 atezolizumab (noto anche con la sigla MPDL3280A), utilizzato in seconda linea o linee successive, ha permesso di centrare l’obiettivo chiave in uno studio pivotal di fase II, riducendo efficacemente la massa tumorale in pazienti con un carcinoma della vescica uroteliale localmente avanzato o metastatico, specie nei casi con espressione elevata di PD-L1.

I dati completi dello studio, chiamato IMvigor 210, non sono stati ancora resi noti. Tuttavia, in un comunicato Roche-Genentech (azienda che sta sviluppando il farmaco) fa sapere che si è vista una correlazione tra espressione di PD-L1 e risposte al farmaco, e che gli eventi avversi sono stati in linea con quanto già emerso in studi precedenti.

A fine maggio 2014 la Food and Drug Administration ha concesso ad atezolizumab la designazione di ‘breakthrough therapy sulla base dei risultati di un trial di fase I in pazienti pesantemente pretrattati con carcinoma della vescica uroteliale metastatico. Come previsto da questo iter regolatorio, Roche-Genentech ha iniziato la discussione con l’agenzia in merito a un possibile deposito dei dati dello studio di fase II IMvigor 210 come studio registrativo.

"Siamo incoraggiati dal numero di pazienti che hanno risposto ad atezolizumab e mantenuto la risposta nel corso dello studio, perché per quasi 30 anni sono stati compiuti progressi minimi nel trattamento del tumore della vescica avanzato" afferma Sandra Horning, direttore medico e responsabile globale dello sviluppo prodotti di Roche-Genentech, nella nota aziendale.  Le Horning rende anche noto che l’azienda presenterà i risultati del trial in uno dei prossimi congressi del settore e lavorerà fianco a fianco con le agenzie regolatorie al fine di velocizzare il più possibile l’iter di approvazione.

Nello studio IMvigor 210, atezolizumab stato somministrato a un dosaggio pari a 1200 mg per via endovenosa il primo giorno di un ciclo di 21 giorni. Il trial comprendeva due coorti: la prima formata da pazienti non trattati in precedenza e la seconda da pazienti già trattati con un regime a base di platino, ma in progressione nonostante questo. I dati del primo gruppo, ha fatto sapere l’azienda, non sono ancora disponibili.

L'endpoint primario del trial era la percentuale di risposta obiettiva, mentre gli outcome secondari comprendevano, tra gli altri, la durata della risposta, la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Inoltre, gli autori hanno valutato il grado di espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali e sulle cellule immunitarie con un saggio immunoistochimico specifico sviluppato da Roche Diagnostics.

In uno studio precedente di fase Ia, presentato al recente congresso dell’ASCO, a Chicago, 92 pazienti erano stati trattati con atezolizumab ogni 3 settimane a un dosaggio pari a 15 mg/kg oppure 1200 mg. L'età media dei partecipanti era di 66 anni e la maggior parte (il 75%) era di sesso maschile. Il 79% del campione aveva metastasi viscerali al basale, il 94% dei pazienti aveva già fatto almeno una chemioterapia a base di platino e il 72% ne aveva fatte non meno di due.

In questo studio, nei pazienti con il livello più alto di espressione di PD-L1 (IC2/3) la percentuale di risposta complessiva è stata del 50% e si sono osservate 9 risposte complete e 14 risposte parziali, mentre nel sottogruppo con metastasi viscerali al basale (32 pazienti), la risposta complessiva è stata del 38%. Nei pazienti con i livelli più bassi di espressione di PD-L1 (IC0/1), la risposta complessiva è stata decisamente più bassa e pari al 17%.

La PFS mediana nel gruppo con il livello più alto di espressione di PD-L1 è stata di 6 mesi, con una PFS a un anno del 39%. In 14 mesi di follow-up, l’OS mediana in questo gruppo non è stata raggiunta e l’OS a un anno è stata del 57%. Nel gruppo con livelli più bassi di espressione di PD-L1, la PFS mediana è stata di un mese e la PFS  a un anno pari al 10%, mentre l’OS mediana è stata di 7,6 mesi e l’OS a un anno del 38%.

"Il cancro alla vescica uroteliale metastatico ha una prognosi sfavorevole, non ci sono terapie approvate per i pazienti che recidivano dopo la terapia a base di platino e la sopravvivenza globale è di circa 5-7 mesi" aveva spiegato Daniel P. Petrylak, dello Yale Cancer Center di New Haven, presentando i risultati del trial al congresso ASCO.

"Atezolizumab ha mostrato un’attività clinica promettente in una coorte di pazienti con un cancro alla vescica uroteliale metastatico pesantemente pretrattati, con dati di sopravvivenza incoraggianti e percentuali di risposta clinicamente significative" aveva aggiunto l’oncologo.

Nello studio presentato da Petrylak, atezolizumab è risultato ben tollerato con effetti collaterali gestibili. Nei pazienti valutabili, l’incidenza degli eventi avversi legati al farmaco è stata complessivamente del 64% e i più comuni sono stati affaticamento (16%), astenia (13%), nausea (11%), riduzione dell’appetito (10%), prurito (10%), rash (8%), piressia (7%), diarrea (5%) e aumento dell’AST (2%).

Tuttavia, l’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è stata solo dell’8%, quella degli eventi avversi immuno-mediati di grado 3/4 solo del 5% e non sono stati osservati decessi correlati al trattamento.

Al di là dello studio IMvigor 210, Roche sta valutando atezolizumab per i pazienti con cancro alla vescica anche in due studi di fase III. Nello  studio IMvigor 211 si sta confrontando atezolizumab con la chemioterapia nei pazienti con cancro alla vescica uroteliale recidivato. Inoltre, lo studio di fase III IMvigor 010 valuterà atezolizumab adiuvante rispetto alla sola osservazione in pazienti con cancro alla vescica muscolo-invasivo in fase iniziale, stratificando i pazienti in base al grado di espressione di PD-L1.

Oltre che nel tumore alla vescica, tuttavia, l’azienda sta testando atezolizumab anche in svariati altri tumori solidi. Ci sono ben 36 studi in corso sul farmaco, di cui 11 di fase III.

All'inizio di quest'anno, l’anticorpo ha ricevuto lo status di breakthrough therapy per il tumore al polmone non a piccole cellule. Inoltre, si è dimostrato efficace in un studio di fase I su donne con un carcinoma mammario triplo negativo. Sulla base di questi risultati, sono attualmente in corso studi registrativi per entrambe le indicazioni.

Alessandra Terzaghi

D.P. Petrylak, et al. A phase Ia study of MPDL3280A (anti-PDL1): Updated response and survival data in urothelial bladder cancer (UBC). J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr 4501).
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