Ca alla vescica metastatico, immunoterapia promettente in prima e in seconda linea

L'immunoterapia ha mostrato risultati promettenti sia in prima linea sia in seconda linea nel trattamento del cancro alla vescica metastatico in due studi di fase II appena presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Copenhagen.

L’immunoterapia ha mostrato risultati promettenti sia in prima linea sia in seconda linea nel trattamento del cancro alla vescica metastatico in due studi di fase II appena presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Copenhagen.

Nello studio CheckMate-275, l’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 nivolumab si è dimostrato attivo in pazienti con un carcinoma della vescica metastatico progredito nonostante la chemioterapia di prima linea a base di platino, mentre nello studio KEYNOTE-052 l’inibitore di PD-1 pembrolizumab è risultato attivo come terapia di prima linea in pazienti con un cancro della vescica metastatico o localmente avanzato non idonei alla terapia con cisplatino.

Le aziende produttrici dei due farmaci (rispettivamente Bristol-Myers Squibb e Merck) presumibilimente utilizzeranno i dati di questi studi per ottenere anche l’indicazione per il cancro alla vescica, in aggiunta a quelle già approvate per il melanoma e il cancro ai polmoni.

La prima immunoterapia per il cancro della vescica, atezolizumab, è stata approvata dalla Food and Drug Administration all'inizio di quest'anno. La decisione si è basata sui risultati dello studio IMvigor 210 e il farmaco ha avuto l’ok per i pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica, progredita durante o dopo la chemioterapia contenente platino o entro 12 mesi dalla chemioterapia neoadiuvante o dalla chemioterapia adiuvante contenente platino.

“Sembra che ogni azienda stia conducendo uno studio di fase II con la propria immunoterapia per ottenere l'indicazione nel cancro alla vescica, ma abbiamo bisogno di studi di fase III” ha commentato uno dei chairmen della sessione in cui sono stati presentati i due lavori, Bernard Escudier, dell'Institut Gustave Roussy di Villejuif, in Francia.

"Tutto ciò che abbiamo visto in questi ultimi anni dimostra che l'immunoterapia è attiva nel cancro alla vescica, probabilmente più attiva rispetto alla chemioterapia, almeno in generale" ha detto l’oncologo. Tutti gli studi suggeriscono che l'immunoterapia è importante per il cancro alla vescica, ha aggiunto, "ma è tuttora importante sapere quali pazienti beneficeranno di più da un farmaco anziché un altro, perché ci sono alcuni pazienti che possono beneficiare molto della chemioterapia".

Secondo Escudier è necessario uno studio randomizzato di confronto fra la chemioterapia standard e l’immunoterapia come terapia di prima linea del cancro alla vescica, e uno trial di questo tipo è già stato pianificato. Il passo successivo sarebbe quello di valutare combinazioni di queste terapie.

L’esperto ha anche ricordato che finora il biomarker PD-L1 non ha dimostrato di essere particolarmente utile per selezionare coloro che possono rispondere all’immunoterapia, perché a volte rispondono a questo trattamento anche i pazienti PD-L1-negativi. C'è qualche indizio che per i pazienti PD-L1-negativi sarebbe meglio iniziare con una combinazione di terapie, mentre in quelli PD-L1-positivi potrebbe essere ragionevole cominciare con l’immunoterapia come monoterapia, ha aggiunto Escudier. Tuttavia, l’oncologo ha concordato con alcuni degli altri oratori sul fatto che la questione di quali farmaci utilizzare sia principalmente una decisione clinica. Ad esempio, in un paziente con un elevato carico di malattia probabilmente è meglio iniziare con la chemioterapia per cercare di ridurre il tumore e quindi aggiungere l'immunoterapia.

Terapia di prima linea: lo studio KEYNOTE-025
KEYNOTE-025 è stato il primo studio in cui si sono valutate efficacia e sicurezza del blocco di PD-1 con  l’anticorpo monoclonale pembrolizumab come terapia di prima linea in pazienti con un cancro alla vescica metastatico o localmente avanzato non idonei al trattamento con cisplatino, un gruppo che può rappresentare fino alla metà dei pazienti con un cancro alla vescica metastatico. In questi soggetti, la sopravvivenza media che si raggiunge utilizzando le chemioterapie alternative al cisplatino è di soli 9-10 mesi.

Al congresso europeo, Arjun Balar, dell’NYU Langone Medical Center di New York, ha presentato un'analisi preliminare dei primi 100 pazienti arruolati nello studio.

La percentuale di risposta obiettiva, endpoint primario del trial, è risultata del 24%, la durata mediana della risposta non è ancora stata raggiunta e il trattamento è risultato ben tollerato.

Il cutoff di espressione del biomarker per identificare i pazienti con maggiori probabilità di rispondere al farmaco è stato stabilito in almeno il 10% di espressione totale di PD-L1 nelle cellule immunitarie o nel tumore. Trenta pazienti avevano questo livello di espressione e, di questi, 11 (il 37%) hanno risposto al trattamento.

Balar ha commentato che questo cutoff dovrà essere convalidato in una popolazione più ampia, ma sembra identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere all’anticorpo.

"Pembrolizumab ha un'attività sostanziale con un profilo di sicurezza favorevole come terapia di prima linea per i pazienti con un carcinoma della vescica metastatico non candidabili al cisplatino" ha concluso Balar, aggiungendo che l'immunoterapia sta rapidamente ridefinendo l’approccio terapeutico per i pazienti che devono affrontare questa difficile neoplasia.

Utilizzo in seconda linea: lo studio CheckMate 275
Lo studio CheckMate 275 su nivolumab è simile allo studio IMvigor 210 su atezolizumab, nel senso che entrambi hanno evidenziato un beneficio derivante dall'utilizzo dell’immunoterapia come trattamento di seconda linea per i pazienti con un carcinoma della vescica metastatico progrediti nonostante una chemioterapia di prima linea a base di platino.

Tuttavia, CheckMate 275 è ad oggi lo studio più ampio mai realizzato su un inibitore di PD-1 nel cancro alla vescica. Nel trial si sono valutate efficacia e sicurezza di nivolumab in 270 pazienti con un cancro alla vescica metastatico in progressione nonostante una chemioterapia di prima linea a base di platino.

Nei 265 pazienti in cui si è potuta valutare l'efficacia, la percentuale di risposta obiettiva (endpoint primario del trial) è stata del 19,6% per tutti i pazienti e del 16,1% in quelli con espressione di PD-L1 bassa o nulla.

La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (dopo un follow-up mediano di 7 mesi) e il 76,9% dei responder sta ancora rispondendo al trattamento. La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata di 2 mesi (IC al 95% 1,87-2,63) e la sopravvivenza globale mediana di 8,74 mesi (IC al 95% 6,05-non stimabile).

Sia nei pazienti con un livello alto di espressione di PD-L1 sia in quelli con livelli bassi di espressione del biomarker (compresi quelli con un’espressione di PD-L1 < 1%), la percentuale di risposta obiettiva è stata superiore a quella storicamente raggiunta con la chemioterapia, ha riferito il primo autore dello studio, Matthew Galsky, della Mount Sinai School of Medicine di New York.

Galsky ha anche ricordato che è già stata chiesta all’Fda l’indicazione del farmaco per i pazienti con carcinoma della vescica metastatico progrediti nonostante una chemioterapia a base di platino e che l’agenzia ha già concesso a nivolumab la designazione di breakthrough therapy per questo setting.

Un nuovo scenario possibile
Commentando l'attuale gestione del cancro alla vescica in un comunicato stampa diramato dall’ESMO, Maria De Santis, del Cancer Research Centre dell’Università di Warwick, ha dichiarato che “le opzioni di trattamento per i pazienti non candidabili al cisplatino e quelli in progressione dopo la chemioterapia a base di cisplatino sono insufficienti".

"Quest'anno è stato approvato il primo inibitore dei checkpoint immunitari per i pazienti con un cancro alla vescica, atezolizumab, e lo studio CheckMate-275 ha fornito risultati simili con nivolumab in seconda linea" ha aggiunto l’oncologa.

I risultati dello studio KEYNOTE-052 su pembrolizumab "confermano che l'immunoterapia è attiva anche come terapia di prima linea nei pazienti non idonei al trattamento con il cisplatino, con una percentuale di risposta leggermente inferiore rispetto a quella della chemioterapia" ha detto inoltre la De Santis. Tuttavia, ha sottolineato l’esperta, “la durata della risposta ottenuta con pembrolizumab sembra superare quella della chemioterapia nei controlli storici".

La specialista ha concluso osservando che gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno iniziato a modificare lo scenario terapeutico per il cancro alla vescica e che gli oncologi si aspettano nei prossimi anni cambiamenti ancora più sostanziali grazie all’uso dell’immunoterapia in altri stadi clinici e in combinazione con altri trattamenti.


A. Balar, et al Pembrolizumab (pembro) as first-line therapy for advanced/unresectable or metastatic urothelial cancer: Preliminary results from the phase 2 KEYNOTE-052 study. ESMO 2016; abstract LBA32_PR.

M. Galsky, et al. Efficacy and safety of nivolumab monotherapy in patients with metastatic urothelial cancer (mUC) who have received prior treatment: Results from the phase II CheckMate 275 study. ESMO 2016; abstract LBA31_PR.