Nel cancro colorettale metastatico con genotipo wild-type del gene KRAS e refrattario alla chemioterapia, l'aggiunta di brivanib a cetuximab non offre alcun vantaggio significativo in termini di sopravvivenza globale (OS). È questo il deludente risultato dello studio randomizzato di fase III CO.20, presentato di recente a San Francisco, in occasione del Gastrointestinal Cancer Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI).

Nei pazienti trattati con brivanib, un inibitore orale del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) e del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR), in aggiunta a cetuximab, la sopravvivenza mediana è stata di circa 9 mesi contro 8 mesi nei pazienti trattati solo con cetuximab più placebo.

L’aggiunta di brivanib ha avuto invece effetti positivi sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sulle percentuali di risposta obiettiva, ma a prezzo di un aumento della tossicità, un maggior numero di interruzioni del trattamento e un deterioramento più rapido della qualità di vita.

Presentando i dati, la prima autrice Lillian L. Siu, del Princess Margaret Hospital di Toronto, ha spiegato che c’è un valido razionale per studiare brivanib in combinazione con gli inibitori dell’EGFR come cetuximab, anche se lo studio CO.20 non ha centrato il suo endpoint primario, che era rappresentato appunto dalla OS.

Il discussant Herbert Hurwitz, del Duke Cancer Institute di Durham, nel Nord Carolina, ha invece sottolineato il profilo degli effetti collaterali emerso dallo studio “negativo al di sopra delle aspettative" e l'aumento della tossicità "clinicamente significativo", tale da portare a un aumento degli abbandoni e da rendere necessarie riduzioni significative dei dosaggi di brivanib, ma anche di cetuximab, condizionando così non solo il valore del farmaco sperimentale, ma anche di quello standard. Secondo Hurwitz è probabile che la tossicità della doppietta abbia introdotto un fattore di confondimento per alcuni dei risultati di efficacia.

In totale, lo studio ha coinvolto 750 pazienti trattati in precedenza con una chemioterapia combinata e assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con cetuximab (un carico da 400 mg/m2 seguito da un dose di mantenimento settimanale da 250 mg/m2) più brivanib 800 mg o placebo quotidianamente.

L'età media dei partecipanti era di circa 64 anni, la quasi totalità (il 97%) aveva un genotipo selvatico del gene KRAS, quasi tutti (il 92%) avevano fatto in precedenza almeno tre chemioterapie in un qualunque setting (neoadiuvante, adiuvante e/o metastatico) e gran parte di essi (il 41%) era già stata trattata con un inibitore del VEGF.

Dopo un follow-up mediano di 19 mesi non si è osservato alcun aumento significativo dell’OS mediana nel gruppo brivanib-cetuximab rispetto al gruppo placebo-cetuximab nella popolazione intention-to-treat (8,8 mesi contro 8,1 mesi; HR 0,88; IC al 95% 0,74-1,03; P = 0,12) e il beneficio relativo è risultato essenzialmente lo stesso in tutti i sottogruppi di pazienti.

L’aggiunta di brivanib a cetuximab si è invece associata a un miglioramento significativo della PFS (5,0 mesi contro 3,4 mesi; HR 0,72; P < 0,0001), con un risultato analogo nei diversi sottogruppi, a una percentuale di risposta superiore (13,6% vs 7,2%, P = .004) e a una maggiore stabilizzazione della malattia (50% contro 44%) rispetto al trattamento col solo cetuximab.

Il tasso complessivo di tossicità non ematologica di grado 3 o superiore è stato più elevato nel gruppo brivanib rispetto al gruppo di controllo (78% vs 53%). Gli eventi avversi di grado 3 più frequenti nel gruppo brivanib sono stati fatigue (25%), ipertensione (11%) e rash (11%) mentre nei controlli le tossicità più comuni sono state fatigue (11%), rash (5%) e dispnea (5%). Anche il numero di interruzioni dovute ad eventi avversi è stato più alto nel gruppo trattato con brivanib (22%) rispetto al gruppo placebo (3%).

Infine, nei pazienti trattati con brivanib la qualità della vita si è deteriorata più velocemente che non con il placebo sia per quanto riguarda lo stato di salute complessivo (1,1 mesi contro 1,6 mesi; P = 0,02) sia per quanto riguarda la funzionalità fisica (1,7 mesi contro 5,6; P < 0,0001).

Commentando lo studio, Hurwitz ha detto che i risultati portano a rimettere in discussione il ruolo del FGF nel tumore del colon-retto come meccanismo di resistenza alla terapia anti-VEGF, suggerito dai primi studi. "Anche se questo trial non esclude un beneficio, occorre ripensare esattamente quale sia il suo ruolo, in particolare in relazione alla difficoltà diagnostica di valutare il FGF sia nel plasma sia nei tessuti" ha detto il discussant.

"Questi dati” ha concluso Hurwitz “non porteranno ovviamente a far approvare brivanib dalle autorità regolatorie”. Al momento non ci sono ancora dati sull’effetto del farmaco in monoterapia e sono ancora in corso studi su altri tumori, come quello epatocellulare, del rene e gastrointestinale. Lo scorso dicembre, però, Bristol Myers Squibb ha reso noto che il farmaco ha deluso le attese in uno studio di fase III, denominato BRISK-PS, nel tumore al fegato.

Lillian L. Siu, et al. Phase III randomized trial of cetuximab (CET) plus either brivanib alaninate (BRIV) or placebo in patients (pts) with metastatic (MET) chemotherapy refractory K-RAS wild-type (WT) colorectal carcinoma (CRC): The NCIC Clinical Trials Group and AGITG CO.20 trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4; abstr 386)