Risultato misto, e per certi versi molto positivo, per uno studio multicentrico di fase III appena uscito sul New England Journal of Medicine, che ha analizzato efficacia e sicurezza dell’aggiunta dell’anticorpo monoclonale panitumumab al regime di chemioterapia FOLFOX4 (oxaliplatino, fluoro uracile e leucovorina) in funzione del genotipo, in particolare in base allo status delle mutazioni dei geni della famiglia RAS (KRAS o NRAS) e del gene BRAF, in un gruppo di pazienti con un cancro del colon retto metastatico.


Lo studio, chiamato PRIME, mostra che l'aggiunta dell’anticorpo anti-EGFR panitumumab alla chemioterapia di prima linea con FOLFOX4 porta a un miglioramento della sopravvivenza con alcuni genotipi del tumore e risultati peggiori con altri; nella fattispecie, la prolunga di quasi 6 mesi –risultato notevole - nei pazienti senza mutazioni di RAS, mentre si associa a una sopravvivenza ridotta in quelli con alcune mutazioni di RAS.

«Questo è un bellissimo esempio di medicina oncologica molecolare che è partito da una osservazione italiana pubblicata nel 2005 dai gruppi di Niguarda e Candiolo che si è andata evolvendo non solo in studi retrospettivi ma anche in uno studio di fase III. Questo del NEJM è il primo studio al mondo a dare questa conferma in maniera coì chiara. -afferma  Salvatore Siena, Direttore Divisione Oncologia Medica Falck, Ospedale Niguarda Cà Granda, Milano -La novità è che togliendo il 15 dei pazienti che hanno mutazioni di RAS la sopravvivenza mediana aumenta di 6 mesi».


Il lavoro è degno di nota per diversi motivi. Innanzitutto, evidenzia la notevole l' eterogeneità genetica del cancro del colon-retto e le difficoltà che ne derivano per la scelta del regime terapeutico migliore. Inoltre, indica chiaramente come la scelta della terapia ottimale debba tener conto, tra i vari fattori, anche degli specifici marker genetici del tumore predittivi della risposta al trattamento, conclusione che vale ragionevolmente anche per altri tipi di cancro caratterizzati, come quello al colon, da un’alta eterogeneità genetica. Infine, dato particolarmente importante, ha identificato uno specifico sottogruppo di pazienti (quelli senza mutazioni dei geni RAS) nei quali panitumumab in aggiunta alla chemioterapia standard offre un miglioramento altamente significativo della sopravvivenza.


È cosa ormai nota che i pazienti con un tumore del colon-retto metastico con mutazioni nell’esone 2 del gene KRAS non rispondono adeguatamente agli inibitori dell’EGFR e possono avere outcome peggiori di quelle senza queste mutazioni quando li si tratta con questi agenti in aggiunta a regimi chemioterapici contenenti oxaliplatino (come, appunto, FOLFOX-4). Tanto che, attualmente, si raccomanda l’esecuzione del test sullo status del gene KRAS per identificare i candidati adatti a un terapia con anti-EGFR.


Anche se questo test ha facilitato la selezione dei pazienti con maggiori probabilità di rispondere al trattamento, c’è ancora una quota sostanziale che non ne beneficia. Il sospetto è che anche altre mutazioni attivanti dei geni RAS, oltre a quella nell’esone 2 di KRAS, siano biomarker predittivi di una risposta negativa agli inibitori dell’EGFR.


Per testare quest’ipotesi, gli autori dello sudio PRIME, al quale ha partecipato anche l’italiano Salvatore Siena, dell’Ospedale Niguarda Ca' Granda, di Milano, hanno selezionato in totale 639 pazienti colpiti da un tumore del colon retto metastatico e hanno analizzato i possibili benefici dell’aggiunta di panitumumab al regime FOLFOX4 sulla sopravvivenza nell’intero spettro delle mutazioni di RAS e di BRAF caratterizzate finora.


L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.


Nei 512 pazienti senza mutazioni di RAS, il gruppo panitumumab-FOLFOX4 ha mostrato un miglioramento significativo della PFS (10,1 mesi contro 7,9; hazard ratio di progressione o decesso con la terapia combinata 0,72; IC al 95% 0,58-0,90; P = 0,004) e anche un’OS superiore (26,0 mesi contro 20,2; hazard ratio di decesso 0,78; IC al 95% 0,62-0,99; P = 0,04) rispetto al gruppo FOLFOX4.


Nei pazienti senza mutazioni di KRAS nell’esone 2, il gruppo trattato con la combinazione anticorpo-chemioterapia ha mostrato, di nuovo, una PFS maggiore rispetto al gruppo FOLFOX4 (9,6 mesi contro 8,0; P = 0,02), così come un’OS superiore, anche se, in quest’ultimo caso, la differenza tra i due gruppi non è risultata statisticamente significativa (23,9 mesi contro 19,7; P = 0,07).


Nei pazienti senza mutazioni nell’esone 2 di KRAS, ma con mutazioni in altri esoni di RAS (108 pazienti), invece, la PFS e l’OS nel gruppo trattato anche con panitumumab, in aggiunta alla chemio, sono state più basse rispetto al gruppo trattato con il solo regime FOLFOX4, anche se le differenze non sono risultate significative (rispettivamente 7,3 mesi contro 8, con P = 0,33, e 17,1 mesi contro 18,3 con P = 0,31).


Questi risultati sono stati coerenti con quelli osservati nel sottogruppo di pazienti con mutazioni di KRAS nell’esone 2, nel quale la PFS nel braccio panitumumab-FOLFOX4 è stata significativamente inferiore rispetto al gruppo di controllo - 7,3 mesi contro 8,8 (P = 0,02) – così come l’OS, che è risultata rispettivamente di 15,5 mesi contro 19,3 (P = 0,07).


Inoltre, nel sottogruppo che non presentava né mutazioni di RAS né di BRAF, l’aggiunta di panitumumab alla chemio si è associata a un miglioramento di 1,6 mesi della PFS (10,8 mesi contro 9,2; P = 0,002) e di 7,4 mesi dell’OS (28,3 mesi contro 20,9; P = 0,02) rispetto alla sola chemio. Nel sottogruppo senza mutazioni di RAS, ma con mutazioni di BRAF, si sono invece osservate lievi differenze tra i due bracci, non significative.


Dunque, appare evidente che l’effetto dell’aggiunta di panitumumab al regime FOLFOX4 non è uguale per tutti i genotipi tumorali e gli autori concludono che la presenza di diverse mutazioni di RAS, e non solo delle mutazioni dell’esone 2 di KRAS, è predittiva di una mancanza di risposta ai farmaci anti-EGFR. Invece, è importante evidenziare che nel sottogruppo di pazienti senza mutazioni di RAS l’aggiunta del biologico alla chemio ha mostrato di offrire benefici significativi sul fronte della sopravvivenza globale e del rallentamento della progressione. Gli autori sottolineano, comunque, la necessità di confermare i loro risultati con ulteriori studi e in particolare metanalisi.

«Adesso-prosegue Siena-  la prospettiva è quella di curare meglio il carcinoma rettale metastatico. Per la sua natura di anticorpo umano, panitumumab non dà effetti collaterali acuti. Abbiamo capito meglio i meccanismi delle resistenze che possono diventare bersaglio di nuove terapie.»

Secondo Jordan Berlin, del Vanderbilt–Ingram Cancer Center di Nashville, che firma l’editoriale di commento, l’analisi eseguita nello studio PRIME rappresenta un nuovo importante passo avanti nello sviluppo di un biomarker di efficacia della terapia con anticorpi anti-EGFR nel cancro del colon retto.


E, aggiunge lo specialità, l’intero processo di sviluppo di tali biomarker evidenzia la importanza di prelevare e analizzare campioni tissutali dai pazienti che partecipano ai trial clinici. “Fare ciò permetterà di somministrare farmaci inizialmente ritenuti poco o nulla efficaci ai pazienti giusti, ricavandone il massimo beneficio” conclude Berlin. 


J.Y. Douillard, et al. Panitumumab– FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. N Engl J Med 2013; 369:1023-1034September 12, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1305275
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Alessandra Terzaghi