Ca del colon-retto, identificati biomarker per la chemioprevenzione con celecoxib

La maggior parte dei casi di tumore del colon-retto sono preceduti da adenomi. I dati mostrano che la chemioprevenzione con inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COX-2) , in particolare celecoxib, può ridurre l'incidenza di queste lesioni. Tuttavia, finora c'è stata una certa esitazione nell'usare questi agenti a fini di chemioprevenzione per il timore di rischi cardiovascolari, così come di effetti collaterali.

La maggior parte dei casi di tumore del colon-retto sono preceduti da adenomi. I dati mostrano che la chemioprevenzione con inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COX-2) , in particolare celecoxib, può ridurre l’incidenza di queste lesioni. Tuttavia, finora c’è stata una certa esitazione nell’usare questi agenti a fini di chemioprevenzione per il timore di rischi cardiovascolari, così come di effetti collaterali. In uno studio appena presentato al Gastrointestinal Cancers Symposium dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI), tuttavia, è stato identificato un biomarker che consente di identificare i soggetti che otterrebbero il maggior beneficio dal trattamento e quindi di personalizzare la chemioprevenzione.

Utilizzando campioni di tessuti adenomatosi archiviati, gli autori del lavoro, guidati da Jiping Wang, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, hanno cercato di identificare dei predittori di risposta a celecoxib e si sono concentrati su diversi biomarker del pathway della COX.

Hanno così scoperto che, sulla base dei livelli pre-trattamento, né la COX-2 né la prostaglandina-15 deidrogenasi  (15-PGDH) erano prognostiche per la recidiva di adenoma. Entrambi i marker, tuttavia, hanno mostrato un potere predittivo.

Celecoxib ha ridotto in modo significativo la recidiva di adenoma sia nel gruppo con espressione elevata della COX-2 sia in quello con bassa espressione dell’enzima, ma si è vista una tendenza verso risultati migliori nel primo gruppo. "I pazienti con livelli elevati di COX-2 negli adenomi basali sono quelli che hanno ottenuto la risposta maggiore a celecoxib per la prevenzione dell’adenoma" ha detto Wang.

Nel caso della 15-PGDH è la sua assenza, e non la sua presenza, ad essere risultata associata a un beneficio di celecoxib. "I soggetti i cui adenomi basale mantengono la 15-PGDH potrebbero non trarre beneficio dal trattamento con celecoxib” ha detto il ricercatore.

Celecoxib inibisce l'espressione della prostaglandina E2 (PGE2), un mediatore infiammatorio prodotto dal metabolismo degli acidi grassi attraverso la COX-2, e degradato tramite la 15-PGDH, un oncosoppressore il cui knockout aumenta la suscettibilità ai carcinogeni.

“Abbiamo ipotizzato che l’espressione della COX-2 e della 15-PGDH potessero essere correlate all’efficacia preventiva nei confronti del tumore dell’inibitore selettivo della COX-2 celecoxib” ha detto Wang durante la sua presentazione.

Lo studio Adenoma Prevention With Celecoxib (APC) ha mostrato che alla valutazione dei 3 anni i pazienti ad alto rischio di sviluppare un adenoma trattati con celecoxib avevano il 33% di lesioni in meno e il 57% di lesioni avanzate in meno.

Lo studio è stato sospeso anticipatamente, quando i ricercatori si sono resi conto della tossicità cardiaca associata al farmaco. A quel punto, quasi tutti i pazienti arruolati erano stati trattati per 3 anni e si è quindi deciso di monitorarli per altri 2 anni per valutare sicurezza ed efficacia del trattamento

Dopo 5 anni, l’incidenza degli adenomi è risultata ridotta del 41% nei pazienti trattati con la dose più bassa di celecoxib (400 mg) e del 25% in quelli trattati con la dose più alta (800 mg).

Nello studio presentato al simposio, Wang e i colleghi hanno utilizzato campioni tissutali dello studio ACP per validare la loro ipotesi.

Della coorte originale di 2035 pazienti, erano disponibili dati sui biomarker per un sottogruppo di 1295 pazienti e sono questi dati che sono stati usati per l’analisi. Sugli adenomi prelevati dai partecipanti dello studio ACP i ricercatori hanno valutato l’espressione della COX-2 (alta vs bassa) e della 15-PGDH (presente vs assente) utilizzando l’immunoistochimica. I casi sono stati classificati come con PGE2 bassa (COX-2 bassa/15-PGDH presente) o PGE2 alta (COX-2alta/15-PGDH presente; COX-2 alta/15- PGDH assente; COX-2 bassa/15-PGDH assente).

Al basale, la maggior parte dei pazienti aveva la 15-PGDH assente e la PGE2 alta. Nel gruppo placebo, non si è registrata era alcuna differenza nell’incidenza delle recidive di adenoma fra i pazienti con livelli elevati di COX-2 e quelli con livelli elevati, il che, ha detto Wang, ha indicato che il livello pretrattamento della COX-2 non erano prognostico per la recidiva dell’adenoma”.

Tuttavia, celecoxib ha ridotto in modo significativo il rischio di recidiva dell’adenoma sia nel gruppo con livelli elevati di COX-2 sia in quelli con livelli bassi dell’enzima. Ma l'entità della riduzione del rischio nel gruppo con espressione elevata della COX-2 è sembrata essere superiore rispetto a quella del gruppo con bassa espressione del biomarker. In particolare, gli autori hanno trovato una riduzione del 51,6% del rischio di adenoma nei pazienti trattati con celecoxib in cui gli adenomi basali presentavano livelli elevati di COX-2 (RR 0,37; P = 0,0001), mentre la riduzione del rischio è risultata molto meno significativa (RR 0,64).nei pazienti con bassi livelli di COX-2.

"Questo suggerisce che livelli più elevati di COX-2 sono predittivi di una maggiore risposta a celecoxib" ha detto Wang.

La presenza di 15 PGDH è risultata associata a una modesta riduzione del rischio di adenoma (RR, 0.73; P = 0,15; riduzione del rischio del 17,7%), ma una perdita o un’assenza di questo biomarker è risultata associata a una riduzione del 33,8% del rischio di adenoma (RR 0,60; P < 0,001).

"Questo ci dice che la 15-PGDH non è prognostica, ma è predittiva di una risposta a celecoxib" ha detto Wang.

I livelli stimati di PGE2 dell’adenoma hanno prodotto risultati coerenti con quelli dell’analisi della 15-PGDH.

I ricercatori non hanno trovato una forte evidenza a dimostrazione del fatto che celecoxib potrebbe essere di beneficio nel sottogruppo con livelli bassi di PGE2 (RR, 0,95; P = 0,82; riduzione del rischio 0%), mentre in quello con livelli elevati di PGE2, la riduzione del rischio è risultata molto significativa e pari al 34,9% (RR 0,59; ? <0,0001).

"Questi risultati suggeriscono che la PGE2 è un driver significativo della genesi del tumore del colon-retto per molti, ma non tutti, i pazienti con adenoma",ha detto Wang.

Commentando il lavoro dei colleghi, Frank A. Sinicrope, della Mayo Clinic, ha osservato che "il futuro è la prevenzione di precisione, nella quale si possono utilizzare biomarker per selezionare i pazienti con maggiori probabilità di trarre beneficio" e si è congratulato con gli autori per il loro studio e per “il loro tentativo di cercare di fare della prevenzione di precisione una realtà”.

Tuttavia, Sinicrope ha sottolineato che le analisi sui biomarker erano generalmente sottodimensionate", dato l'esiguo numero di pazienti sia nel gruppo con livelli elevati di COX-2 si in quello con presenza della 15-PGDH.

Inoltre, ha osservato l’esperto, “l'assenza di espressione della 15 PGHD è risultata predittiva del beneficio di celecoxib, ma il meccanismo alla base di questo non è chiaro e dovrebbe essere studiato".

J. Wang, et al. Expression of COX-2 and 15-PGDH in adenomas removed during pretreatment colonoscopy to predict chemopreventive efficacy of the selective COX-2 inhibitor, celecoxib. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 524).
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