Ca del colon retto metastatico, con trifluridina/tipiracil nuove possibilitÓ di cura anche nei pazienti altamente pretrattati

Dal 1957, anno in cui Ŕ stato sintetizzato il fluorouracile, le fluoropirimidine orali sono andate incontro a una notevole evoluzione. Nonostante le target therpy e la immunoterapia, la pi¨ 'tradizionale' chemioterapia, anche grazie a nuove molecole come la recente associazione trifluridina/tipiracil, pu˛ giocare ancora oggi un ruolo importante nello scenario terapeutico. Sono stati questi i temi al centro di un recente convegno organizzato a Milano dall'Associazione Italiana di Oncologia Medica che si Ŕ focalizzato sulla terapia delle forme avanzate di cancro del colon retto.

Negli ultimi anni sono stati fatti progressi incredibili nel trattamento dei tumori. E le innovazioni non riguardano solo lo sviluppo di farmaci a bersaglio molecolare e dell’immunoterapia, ma anche la più ‘tradizionale’ chemioterapia, che grazie a nuove molecole può giocare ancora oggi un ruolo importante nello scenario terapeutico, non solo in prima e seconda linea, ma anche in linee più avanzate di terapia.

È il caso, per esempio, delle fluoropirimidine orali, che dal 1957, anno in cui è stato sintetizzato il fluorouracile, ad oggi, sono andate incontro a una notevole evoluzione, argomento che è stato al centro di un recente convegno a Milano organizzato dall’Associazione Italiana di Oncologia Medica.

Sono oggi disponibili, infatti, fluoropirimidine di terza generazione, come trifluridina/tipiracil, che possono essere utilizzate con successo in pazienti con un cancro del colon retto in stadio avanzato già trattati con almeno due linee di terapia.

Fino a poco tempo fa, dopo la seconda linea, per questi pazienti c’erano solo due opzioni possibili: in quelli con gene RAS wild type utilizzare l’anti-EGFR con o senza irinotecan, se non lo si era già fatto prima; in alternativa, fare un re-challenge con una chemioterapia che aveva funzionato bene o discretamente bene nella prima linea.

Oggi, invece, sono entrati in scena due nuovi attori: l’ultimo arrivato in ordine di tempo è trifluridina/tipiracil, che è appunto un nuovo chemioterapico orale, l’altro è l’inibitore delle tirosin chinasi regorafenib.

Fluoropirimidine di terza generazione: trifluridina/tipiracil
Trifluridina/tipiracil può essere considerato una fluoropirimidina orale di terza generazione. Il farmaco è formato in realtà dalla combinazione della fluoropirimidina trifluridina (FTD) e tipiracil cloridrato. “Il meccanismo d’azione è molto interessante: è duplice ed è diverso da quello delle fluoropirimidine convenzionali” ha spiegato ai microfoni di Pharmastar Alberto Zaniboni, responsabile dell’Oncologia Medica della Fondazione Poliambulanza di Brescia.

La FTD è un analogo nucleosidico che viene incorporato all’interno del DNA, provocandone la rottura, impedendone la duplicazione e portando, in ultima analisi, alla morte cellulare. Tipiracil è, invece, un inibitore dell’enzima timidina fosforilasi, che è responsabile della degradazione della FTD. L’aggiunta di tipiracil alla combinazione ha consentito di migliorare la farmacocinetica del farmaco e di mantenere concentrazioni ematiche di FTD clinicamente attive, con un profilo di tossicità favorevole.

Approvato nell’aprile di quest’anno dalla Commissione europea, trifluridina/tipiracil non è ancora disponibile Italia, ma dovrebbe esserlo a breve. “Attualmente è in classe CNN; l’azienda responsabile della commercializzazione in Italia e l’Aifa stanno negoziando il prezzo ai fini della rimborsabilità e si può prevedere realisticamente che con l’anno entrante il farmaco sarà finalmente a disposizione anche di tutti gli oncologi italiani” ha detto Zaniboni.

Il via libera europeo (così come, in precedenza, quello ottenuto negli Stati Uniti, in Giappone e in altri Paesi) è il frutto dell’esito positivo di uno studio di fase 2 su una popolazione giapponese, ma, soprattutto, dello studio di fase 3 RECOURSE, un ampio trial multicentrico internazionale in cui si è confrontato trifluridina/tipiracil con un placebo, associati entrambi alle migliori terapie di supporto, in pazienti con un cancro del colon retto metastatico altamente pretrattati.

“Il trial, al quale hanno partecipato anche tre centri italiani - le Università di Pisa e Genova e il nostro centro di Brescia – ha sostanzialmente confermato su un gruppo più vasto, formato da pazienti arruolati in Giappone, negli Stati Uniti, in Europa e in Australia, i risultati dello studio giapponese, dimostrando che trifluridina/tipiracil migliora in modo significativo la sopravvivenza globale rispetto al placebo, consentendo il mantenimento della qualità di vita, in pazienti che avevano esaurito ogni possibile strada terapeutica tradizionale” ha spiegato Zaniboni, che è uno degli autori del lavoro.

Lo studio RECOURSE
Lo studio, pubblicato lo scorso anno sul New England Journal of Medicine, è un trial randomizzato, in doppio cieco, che ha coinvolto 800 pazienti con un carcinoma del colon-retto metastatico e refrattario, di cui 403 europei, assegnati in rapporto 2: 1 al trattamento con trifluridina/tipiracil (534 pazienti ) o un placebo (266 pazienti), entrambi associati alle migliori terapie di supporto.

Tutti i partecipanti erano già stati trattati in precedenza con regimi chemioterapici contenenti una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan e bevacizumab, e il 52% era stato trattato con un inibitore dell’EGFR. Da notare, inoltre, che circa il 20% era stato già trattato anche con regorafenib.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS), mentre gli endpoint secondari principali erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la percentuale di risposta complessiva (ORR) e la percentuale di controllo della malattia (DCR).

In questa popolazione di pazienti pluritrattati, trifluridina/tipiracil ha mostrato di offrire un beneficio di sopravvivenza di circa 2 mesi. Difatti, l’OS mediana è risultata di 7,1 mesi nel gruppo trattato con il chemioterapico contro 5,3 mesi nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del 32% del rischio di decesso (HR 0,68; IC al 95% 0,58-0,81; P < 0,001) associata al farmaco.

Questo vantaggio significativo sia dal punto di vista statistico che clinico è stato confermato anche da un’analisi aggiornata dell’OS, eseguita quando si era verificato l’89% degli eventi previsti dal protocollo e presentata all’ultimo Gastrointestinal Cancer Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI). L’OS mediana è risultata, infatti, rispettivamente di 7,2 mesi contro 5,2 mesi (HR 0,69; IC al 95% 0,59-0,81; P < 0,0001), mentre l’OS a un anno del 27% contro 17%.

“Il vantaggio di sopravvivenza è lieve, ma va tenuto conto che si è ottenuto in un setting molto difficile; inoltre, trovare in un gruppo con pazienti anche in quinta o sesta linea un’OS a un anno ancora statisticamente superiore a quella dei controlli indica che anche in questa fase c’è una fetta di pazienti che può trarre un reale beneficio da trifluridina/tipiracil” ha commentato Gianluca Masi, dell’Università di Pisa.

La superiorità di trifluridina/tipiracil si è osservata sostanzialmente in tutti i sottogruppi di pazienti specificati dal protocollo. “Purtroppo non sappiamo ancora bene chi può beneficare maggiormente del farmaco, perché l’analisi nei sottogruppi ha evidenziato un vantaggio più o meno trasversale” ha osservato il ricercatore.

“Inoltre, nello studio RECOURSE, trifluridina/tipiracil ha mostrato di poter fornire un buon controllo di malattia, che è poi l’obiettivo principale del trattamento in questo setting” ha aggiunto Masi. La percentuale di controllo della malattia (l’insieme di risposte parziali, risposte complete e stabilizzazioni) è stata, infatti, del 44% con trifluridina/tipiracil contro il 16% con il placebo (P < 0,001).

Nel complesso, il farmaco è apparso ben tollerato; il 38% dei pazienti assegnati a trifluridina/tipiracil ha sviluppato neutropenia, l'effetto avverso riportato con maggiore frequenza. Tra gli altri effetti indesiderati, sono da segnalare la leucopenia (21%) e la neutropenia febbrile (4%).

Tuttavia, la frequenza degli effetti avversi di grado 3/4 è stata superiore nel gruppo in trattamento attivo che non in quello di controllo (69% contro 52%). Gli eventi avversi di grado 3/4 degni di nota riportati più frequentemente nel gruppo trattato con il chemioterapico sono stati anemia (18% contro 3%) e trombocitopenia (5% contro < 1%).

Invece, la sindrome mano-piede, le stomatiti e lo spasmo coronarico di grado 3 o 4, notoriamente associati all’uso delle fluoropirimidine, sono stati riscontrati in meno dell’1% dei pazienti trattati con trifluridina/tipiracil.

“La tossicità cardiologica è risultata veramente modesta - nello studio RECOURSE pari solo allo 0,4% e uguale a quella registrata per il placebo - così come le tossicità soggettive quali l’astenia, legate a quanto il paziente ‘soffre’ il farmaco, e questi dati dello studio registrativo sono stati poi sostanzialmente confermati in uno studio successivo di sorveglianza post-marketing” ha sottolineato Filippo De Braud, Direttore del Dipartimento e della Divisione di Oncologia Medica dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.

Inoltre, ha aggiunto De Braud, “un dato interessante emerso in uno studio di coorte pubblicato quest’anno è che la presenza di neutropenia sembra essere correlata a una possibile maggior attività del farmaco. Si tratta di un dato clinico rilevante perché a volte l’oncologo, di fronte a un paziente che sviluppa questo effetto avverso, si chiede se non sia opportuno sospendere il trattamento, ma nel caso di trifluridina/tipiracil la comparsa della neutropenia può essere un segnale di attività del farmaco”.

Quanto al futuro di trifluridina/tipiracil, ha concluso Zaniboni, “sarà ora studiato in linee più precoci di terapia, e quindi in pazienti meno pretrattati, anche in associazione con altri farmaci come bevacizumab e irinotecan, sperando di ottenere risultati ancora migliori rispetto a quello che è oggi il nostro standard terapeutico”.

Regorafenib, un’altra opzione per la terza linea
Regorafenib è un inibitore di diverse tirosin chinasi implicate nell’angiogenesi e nell’oncogenesi ed è disponibile in Italia da poco più di un anno. L’approvazione dell’agenzie del farmaco si è basata sui risultati dello studio di fase 3 CORRECT, che è stato il primo da un po’ di tempo a questa parte a mostrare un vantaggio significativo di sopravvivenza in una popolazione pretrattata con tutti i farmaci attivi disponibili, per quanto abbastanza ridotto.

In questo studio, che è stato pubblicato su The Lancet nel 2013, l’OS mediana è risultata di 6,4 mesi nel gruppo trattato con il farmaco contro 5 mesi nel gruppo placebo (HR 0,77; IC al 95% 0,64-0,94; P = 0,0052), mentre il tasso di controllo della malattia è risultato del 44,8% con il farmaco e 15,3% con il placebo (P < 0,000001).

I dati di sopravvivenza sono stati poi confermati nella popolazione asiatica con lo studio CONCOUR, pubblicato due anni dopo su The Lancet Oncology.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, il profilo di regorafenib appare un po’ meno favorevole di quello di TAS 102. I più comuni eventi avversi di grado 3 o superiore (quelli con un’incidenza superiore al 5%) sono stati la sindrome mano-piede (16,6% contro 0,4%), l’aumento della bilirubina (13% contro 8%), la fatigue (9,2% contro 4,7%), la diarrea (7% contro 0,8%),l’ipertensione (7,2% contro 0,8%) e il rash (5,8% contro.0%).

“Gli eventi avversi gravi o molto gravi sono rari, ma la stanchezza, la diarrea cronica, le reazioni cutanee sono effetti collaterali che possono essere difficili da tollerare per pazienti già provati dalle precedenti linee di terapia, tant’è vero che negli studi registrativi tre su quattro hanno avuto necessità di modulare e aggiustare il trattamento con riduzioni di dose o rinvii” ha osservato Masi.

Quale opzione scegliere?
Dunque, quale scegliere tra le due nuove opzioni disponibili per i pazienti con carcinoma del colon-retto in fase metastatica altamente pretrattati?

“La scelta dovrebbe essere frutto di un ragionamento clinico che parte già dalla prima linea: bisogna valutare molto attentamente il nostro paziente, definire fin dall’inizio una strategia complessiva, ma poi ripensarla continuamente e modularla sulla base di quello che accade, senza essere dogmatici, ma, piuttosto, molto pragmatici” ha detto Masi.

I fattori di cui bisognerebbe tenere conto, ha spiegato il ricercatore, sono il profilo di tossicità intrinseco del farmaco e quel che è successo con le terapie precedenti sia in termini di efficacia sia in termini di sicurezza.

“I due farmaci appaiono simili sul piano dell’efficacia, che non rappresenta dunque un criterio di scelta, mentre mostrano differenze importanti in termini di tollerabilità. Trifluridina/tipiracil ha una tossicità prettamente ematologica e questo ha il vantaggio che, da un lato, il paziente soggettivamente la accusa meno rispetto alle tossicità più frequenti con regorafenib, dall’altro, l’oncologo è più abituato a gestirla” ha sottolineato Masi.

D’altro canto, ha aggiunto l’oncologo, se un paziente ha già avuto neutropenie febbrili con la prima e con la seconda linea bisogna tenerne conto, e in questo caso trifluridina/tipiracil non appare la scelta più indicata. Invece, in un paziente che ha già fatto due linee con un antiangiogenetico e ha risposto poco al trattamento, probabilmente ci sono poche chance di avere buoni risultati se si utilizza regorafenib.

Per poter scegliere al meglio, sarebbe molto utile potersi basare su biomarcatori predittivi della risposta, che al momento, tuttavia, non sono disponibili. Sarà questa, dunque, una delle aree su cui in futuro dovranno concentrarsi gli sforzi della ricerca su entrambi i farmaci.

Alessandra Terzaghi