Ca del colon-retto metastatico, mantenimento con bevacizumab non migliora gli outcome

Una terapia di mantenimento con l'anti-VEGF bevacizumab non ha migliorato i risultati rispetto al non fare alcun trattamento se somministrata durante gli intervalli liberi da chemioterapia (CFI), dopo la chemioterapia di induzione con il regime FOLFIRI, in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. Questo il risultato dello studio randomizzato di fase III PRODIGE 9, pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Una terapia di mantenimento con l’anti-VEGF bevacizumab non ha migliorato i risultati rispetto al non fare alcun trattamento se somministrata durante gli intervalli liberi da chemioterapia (CFI), dopo la chemioterapia di induzione con il regime FOLFIRI, in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. Questo il risultato dello studio randomizzato di fase III PRODIGE 9, pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Infatti, non si è trovata nessuna differenza significativa fra i due gruppi nella mediana di sopravvivenza globale (OS), che è risultata di 21,7 mesi con bevacizumab contro 22 mesi senza l’anticorpo (HR 1,07; P = 0,500).

"La durata della chemioterapia di prima linea è un tema controverso per via della tossicità che si manifesta con il trattamento prolungato" spiegano gli autori, guidati da Thomas Apericio, dell’Hôpital Saint Louis di Parigi. Per affrontare questo problema sono stati introdotti CFI e gli studi in cui si è valutata una terapia di mantenimento durante i CFI hanno prodotto risultati contrastanti.

Lo studio PRODIGE 9 è uno studio randomizzato in fase III, in aperto, in cui si è confrontato il mantenimento con bevacizumab durante il CFI con la semplice osservazione. Sono stati coinvolti in totale 491 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico non resecabile, tutti sottoposti alla chemioterapia di induzione con 12 cicli del regime FOLFIRI (fluorouracile, leucovorina e irinotecan) più bevacizumab e poi assegnati in modo casuale e in parti uguali alla terapia di mantenimento con il solo bevaizumab in ogni CFI o alla sola osservazione.
Il follow-up mediano è stato di 51,2 mesi nel braccio assegnato al mantenimento e 54,9 mesi in quello assegnato all’osservazione.

Nessuna differenza di sopravvivenza e durata del controllo del tumore
Si è osservata una risposta completa o parziale nel 53% dei pazienti del braccio di mantenimento e nel 56,5% di quelli del braccio assegnato alla sola osservazione.
Invece, il 15,9% dei pazienti del gruppo assegnato alla terapia di mantenimento e il 18,9% di quelli sottoposti alla sola osservazione è andato incontro a progressione della malattia o è deceduto.

Il numero mediano totale di cicli di chemioterapia effettuati è risultato pari a 13 per i pazienti in terapia di mantenimento e 16 per i pazienti soggetti solo all’osservazione.
Il mantenimento con bevacizumab non ha prolungato la durata del controllo del tumore (TCD) o la durata dei CFI dopo i 12 cicli di FOLFIRI più bevacizumab. Infatti, la mediana della TCD è risultata di 15 mesi in entrambi i bracci (HR 1,07; IC al 95% 0,85-1,34; P = 0,57).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 9,2 mesi nel braccio assegnato al mantenimento con bevacizumab e 8,9 mesi in quello assegnato alla sola osservazione (HR 0,91; IC al 95% 0,76-1,09; P = 0,316), mentre la PFS a 12 mesi, è risultata rispettivamente del 30,2% contro 21,01% con osservazione.

Anche il tempo mediano di fallimento del trattamento non è risultato diverso: 11,1 mesi contro 12,1 mesi (HR 1,17; IC al 95% 0,97-1,40, P = 0,092).

Nell'analisi multivariata il sesso femminile, un performance status ≥ 2, un tumore primario non resecato e un'età superiore a 65 anni sono risultati associati a un’OS più breve.
"Lo studio PRODIGE 9 ha dimostrato che la monoterapia con bevacizumab non ha effetto quando utilizzata come terapia di mantenimento dopo la chemioterapia di induzione” concludono Apericio e i colleghi, aggiungendo che “servono ulteriori studi per definire meglio sottogruppi di pazienti che dovrebbero essere sottoposti alla chemioterapia di mantenimento dopo il trattamento di induzione o che potrebbero essere sottoposti a un vero intervallo libero da chemioterapia".

I risultati di altri studi
I risultati dello studio PRODIGE 9 sono in un certo senso "concordanti" con alcuni risultati dello studio AIO 0207, osservano i ricercatori. Nell'AIO 0207, ad esempio, non si è trovata alcuna differenza significativa nel tempo di fallimento dopo la chemioterapia di induzione tra il braccio in terapia di mantenimento con bevacizumab in monoterapia (6,1 mesi) e il braccio assegnato alla sola osservazione (6,4 mesi).

Tuttavia, in quel trial, la PFS dopo la chemioterapia di induzione è risultata leggermente ma significativamente superiore con bevacizumab rispetto all'osservazione (4,6 mesi contro 3,5 mesi; P = 0,0018).

Nello studio SAKK 41/06 non sono state osservate differenze significative nel tempo alla progressione con il mantenimento con bevacizumab (4,1 mesi) o con la sola osservazione (2,9 mesi).

Risultati di PRODIGE 9 non del tutto estrapolabili
Wafik S. El-Deiry, vice direttore del Fox Chase Cancer Center di Philadelphia,non coinvolto nello studio PRODIGE 9 ha detto che è importante notare che i risultati si applicano solo all’impiego del regime FOLFIRI in prima linea più bevacizumab.

I risultati, ha sottolineato El-Deiry, non sono estrapolabili al regime FOLFOX (leucovorin, fluorouracile, oxaliplatino) più bevacizumab, che rappresenta il regime usato più comunemente in prima linea negli Stati Uniti.

Va anche rimarcato, ha detto l’esperto, che i risultati di PRODIGE 9 sono limitati al fatto che si è utilizzato come terapia di mantenimento bevacizumab da solo, mentre la terapia di mantenimento preferita è rappresentata da bevacizumab più fluorouracile, poiché nello studio AIO 0207è stato dimostrato che offre una PFS superiore rispetto a bevacizumab in monoterapia.

Regimi diversi alternative accettabili in prima linea
"Regimi diversi rimangono alternative accettabili in prima linea" ha proseguito El-Deiry. Per ogni paziente, i medici devono integrare le informazioni relative al sottotipo genetico del tumore, se prontamente disponibili, e pianificare la terapia di prima linea e quella successiva.

Non è ancora chiaro se il mantenimento offra qualche beneficio sul fronte della PFS in pazienti con elevato carico di malattia, ha continuato. Negli ultimi anni, c'è stata una tendenza a fare una terapia di mantenimento di durata più breve - in genere 6 mesi - in risposta alle interruzioni di trattamento richieste dai pazienti per affrontare i problemi legati alla qualità della vita.

Nei pazienti con un carcinoma del colon-retto metastatico e un basso carico di malattia, i medici possono scegliere di offrire al paziente un’interruzione del trattamento dopo la terapia di induzione con FOLFIRI-bevacizumab, effettuando uno stretto monitoraggio durante un intervallo libero da chemioterapia e con l'opzione di ricorrere a una terapia di re-induzione.
Tuttavia, "nella pratica ci sono alcuni pazienti che ottengono il controllo della malattia con la terapia di mantenimento e che progrediscono quando non la fanno. Questi pazienti, se sottoposti a una una pausa immediatamente dopo il regime di induzione originale, potrebbero poi fare una terapia di re-induzione più intensiva" ha concluso El-Deiry.

Alessandra Terzaghi
T. Aparicio, et al. Bevacizumab Maintenance Versus No Maintenance During Chemotherapy-Free Intervals in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III Trial (PRODIGE 9). J Clin Oncol. 2018; doi:10.1200/JCO.2017.75.2931
leggi