Il trattamento con il nucleoside orale TAS-102 (formato dalla combinazione di trifluridina e tipiracil cloridrato), ha migliorato in modo significativo rispetto al placebo la sopravvivenza globale (OS) mediana in una popolazione dei pazienti con un tumore del colon-retto metastatico refrattario in uno studio di fase III appena pubblicato. Si tratta dello studio dello studio RECOURSE uscito dal poco sul prestigioso New England Journal of Medicine.

In questo trial, difatti, l’OS mediana è stata di 7,1 mesi nel gruppo trattato con TAS-102 contro 5,3 nel gruppo di controllo, trattato con placebo (HR 0,68; IC al 95% 0,58-0,81; P < 0,001). Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata rispettivamente di 2 mesi contro 1,7 (HR 0,48; IC al 95% 0,41-0,57; P < 0,001).

Sulla base di questi risultati, la Food and Drug Administration (Fda) ha accettato la domanda approvazione del nuovo farmaco depositata nel febbraio scorso e dovrebbe esprimersi in via definitiva per il sì o per il no entro il 19 dicembre 2015.

"Trifluridina, il componente attivo di TAS-102, è stata sviluppata circa 50 anni fa, più o meno nello stesso periodo in cui è stato introdotto il fluorouracile. Sebbene i primi studi clinici avessero dimostrato che trifluridina aveva attività antitumorale, la schedula di dosaggio richiesta aveva un profilo di tossicità tale da renderla non praticabile per la somministrazione a lungo termine, per cui l'ulteriore sviluppo era stato sospeso" scrivono gli autori, coordinati da Robert J. Mayer, del Dana-Farber Cancer Institute.

"La successiva disponibilità dell'inibitore della timidina fosforilasi tipiracil cloridrato e la sua successiva combinazione con trifluridina per formare TAS-102, circa 15 anni fa, hanno consentito di mantenere un livello farmacocinetico del farmaco più costante con un profilo di tossicità accettabile, sviluppo che ha portato agli studi preclinici e clinici che hanno, a loro volta, portato a questo trial" aggiungono Mayer e i colleghi.

Gli studi precedenti su TAS-102 erano stati condotti principalmente su pazienti giapponesi. Lo studio RECOURSE è stato progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia del farmaco in un gruppo più rappresentativo a livello globale, formato da pazienti arruolati in Giappone, negli Stati Uniti, in Europa e in Australia.

Il trial, in doppio cieco, ha coinvolto 800 pazienti con un carcinoma del colon-retto metastatico e refrattario, assegnati in rapporto 2: 1 al trattamento con TAS-102 (534 pazienti ) o un placebo (266 pazienti). Tutti i partecipanti erano già stati trattati in precedenza con regimi chemioterapici contenenti una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan e bevacizumab, e il 52% era stato trattato con un inibitore dell’EGFR. Inoltre, circa il 20% dei pazienti era stato trattato con regorafenib e circa la metà aveva tumori con KRAS mutato.

TAS-102 è stato somministrato alla dose di 35 mg/m2 due volte al giorno con i pasti per 5 giorni, con 2 giorni di riposo, per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 14 giorni e il protocollo consentiva un massimo di tre riduzioni del dosaggio di 5 mg/m2 ciascuna. L'endpoint primario dello studio era l’OS, mentre gli endpoint secondari principali erano la PFS, la percentuale di risposta complessiva (ORR) e la percentuale di controllo della malattia (DCR).

"TAS-102 ha dimostrato di avere attività clinica in un'ampia popolazione di pazienti giapponesi e occidentali con carcinoma del colon-retto metastatico pesantemente pretrattati, compresi quelli la cui malattia era refrattaria a fluorouracile" scrivono i ricercatori, aggiungendo che "tale beneficio è stato osservato sostanzialmente in tutti i sottogruppi di pazienti specificati dal protocollo ed è stato validato mediante un'analisi multivariata".

L’ OS a un anno è risultata del 27% nel gruppo trattato con TAS-102 contro il 18% nel gruppo placebo. E questo beneficio si è osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi quelli con mutazioni di KRAS, e in tutte le regioni geografiche. Inoltre, anche i pazienti trattati in precedenza con regorafenib hanno risposto a TAS-102.

L'ORR nel gruppo in trattamento attivo è stata pari all’1,6% (con una risposta completa in un paziente e risposte parziali), mentre nel gruppo placebo è stata dello 0,4% (P = 0,29); inoltre, il 42,4% dei pazienti trattati con TAS-102 ha raggiunto una stabilizzazione della malattia a 6 settimane, mentre la DCR (l’insieme di risposte parziali, risposte complete e stabilizzazioni della malattia) è stata del 44% con TAS-102 contro il 16% con il placebo (P < 0,001).

Il trattamento con TAS-102 ha anche ritardato in modo significativo il peggioramento della malattia in questi pazienti. Tutti i partecipanti al momento dell’arruolamento avevano un performance status ECOG (PS) pari a 1 (nel 44% dei casi) o 0 (nel 56%). Il tempo mediano di peggioramento del PS è risultato di 5,7 mesi nel gruppo trattato con TAS-102 contro 4 mesi nel gruppo placebo (HR 0,66).

Nel complesso, TAS-102 è stato ben tollerato; il 38% dei pazienti assegnati al farmaco in studio ha sviluppato neutropenia, l'effetto avverso riportato con maggiore frequenza. Tra gli altri effetti indesiderati, ci sono stati leucopenia (21%) e neutropenia febbrile (4%) ed stato segnalato un decesso correlato al trattamento.

Tuttavia, gli effetti avversi di grado 3/4 sono stati più frequenti con TAS-102 rispetto al placebo (69% contro 52%). Gli eventi avversi di grado 3/4 degni di nota riportati più frequentemente nel gruppo TAS-102 rispetto al gruppo di controllo sono stati anemia (18% contro 3%) e trombocitopenia (5% contro < 1%), oltre che nausea (2% contro 1%), vomito (2% contro 1%) e diarrea (3% contro < 1%).

Invece, la sindrome mano-piede, le stomatiti e lo spasmo coronarico di grado 3 o 4, associati all’'uso delle fluoropirimidine, sono stati riscontrati in meno dell’1% dei pazienti trattati con TAS-102.

TAS-102 è costituito dall’agente citotossico trifluridina (FTD) combinato con l'inibitore della timidina fosforilasi tipiracil cloridrato, che impedisce alla FTD di essere degradata dalla timidina fosforilasi. Dopo la somministrazione del trattamento, la FTD è fosforilata nel DNA dalla timidina chinasi 1 (TK1), impedendo la formazione di nuove cellule tumorali.

Il 20 marzo scorso, TAS-102 è stato approvato in Giappone, con il marchio Lonsurf. Quest’approvazione si è basata sui risultati di uno studio di fase II, supportati dai risultati dello studio RECOURSE come ulteriori elementi di prova.

Alessandra Terzaghi

R.J. Mayer, et al. Randomized Trial of TAS-102 for Refractory Metastatic Colorectal Cancer. NEJM. 2015;372:1909-1919; doi: 10.1056/NEJMoa1414325.
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