Uno studio di fase II presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium, mostra che il PARP inibitore sperimentale veliparib, sviluppato da AbbVie, potrebbe essere efficace come terapia neoadiuvante nel carcinoma della mammella triplo negativo.

Veliparib è uno dei sette farmaci inclusi nel programma I-SPY realizzato con la collaborazione di Fda,  US National Cancer Institute, aziende farmaceutiche, centri di ricerca e fondazioni private. Nel programma I-SPY,  i medicinali, disegnati per la terapia neoadiuvante in pazienti ad alto rischio, vengono prima analizzati in un numero ridotto di pazienti per capire quali soggetti rispondono meglio a un determinato farmaco. Successivamente il trial verrà proseguito con il farmaco e i pazienti selezionati nelle prime analisi.

Nello studio I-SPY 2, 71 pazienti con carcinoma della mammella triplo negativo sono stati randomizzati a ricevere veliparib più carboplatino e paclitaxel o solo paclitaxel come terapia neoadiuvante, cioè prima della chirurgia. Nello studio, il 52% dei pazienti trattati con veliparib ha ottenuto una risposta patologica completa, rispetto al 26% dei controlli. Un numero superiore di pazienti trattate con il farmaco ha abbandonato lo studio a causa di eventi avversi, ma più pazienti nel gruppo assegnato al solo paclitaxel hanno interrotto la terapia a causa della progressione della malattia.

Gli autori dello studio hanno affermato che il disegno dello studio non ha permesso di capire quanto il beneficio osservato nei pazienti fosse attribuibile al farmaco, ma il tasso di risposta elevato osservato nel gruppo assegnato a veliparib suggerisce che il farmaco può giocare un ruolo importante nell’aumentare la risposta al trattamento.

Allo scopo di capire con più chiarezza il ruolo di questo farmaco nella terapia delle pazienti con carcinoma della mammella verrà condotto un ulteriore studio denominato SPY-3 che valuterà sia il tasso di risposte complete nel breve termine, sia nel follow-up di lungo periodo.

Veliparib è un inibitore di PARP [Poli-(ADP-ribosio)-polimerasi] sviluppato da AbbVie. PARP è un enzima nucleare coinvolto in una serie di processi cellulari che includono la riparazione dei danni al DNA e la morte cellulare programmata (apoptosi).

L’attivazione di PARP è alla base del fenomeno di resistenza dei tumori alla chemioterapia. Inibendo PARP si attenua la capacità delle cellule tumorali di resistere agli agenti alchilanti e si ripristina la sensibilità dei tumori alla chemioterapia. Inattivando PARP si accumulano nel nucleo delle cellule frammenti danneggiati di DNA, con conseguente arresto della crescita e della divisione cellulare, fino ad arrivare alla morte delle cellule tumorali.

Gli inibitori della PARP hanno avuto alterne fortune nella ricerca clinica oncologica. Iniparib (BMS-201), il capostipite della classe, ha dimostrato un’attività promettente nei test iniziali condotti su pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo, ma non ha centrato l'endpoint primario in uno studio clinico di fase III e ciò ha indotto BMS a sospendere lo sviluppo del farmaco.

Olaparib ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in uno studio randomizzato sul carcinoma ovarico ricorrente. Nonostante ciò, l’azienda produttrice (AstraZeneca) ha messo in stand-by lo sviluppo del farmaco mentre eseguiva una revisione dei dati, per valutare se i risultati clinici giustificassero il proseguimento della sperimentazione (che di recente è stata ripresa).

Un altro PARP inibitore, BMN 673, ha portato a percentuali elevate di risposta e di beneficio clinico in un gruppo di pazienti con un cancro al seno o alle ovaie con i geni BRCA mutati in uno studio di fase II presentato di recente allo European Cancer Congress.

Veliparib/carboplatin plus standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer: First efficacy results from the I-SPY 2 TRIAL
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