Ca della vescica, chemioterapia 'dose dense' promettente come terapia neoadiuvante

Un regime di chemioterapia neoadiuvante 'dose-dense' costituito da gemcitabina e cisplatino Ŕ risultato attivo e ben tollerato in uno studio di fase II su pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo, consentendo nella maggior parte dei pazienti un downstaging prima della cistectomia radicale. Il lavoro Ŕ stato pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Un regime di chemioterapia neoadiuvante ‘dose-dense’ costituito da gemcitabina e cisplatino è risultato attivo e ben tollerato in uno studio di fase II su pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo, consentendo nella maggior parte dei pazienti un downstaging prima della cistectomia radicale. Il lavoro è stato pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

"La chemioterapia neoadiuvante finora è stata sottoutilizzata soprattutto per via del timore che il beneficio clinico sia limitato a un sottogruppo di pazienti, mentre tutti sono esposti alla tossicità della chemioterapia" scrivono gli autori dello studio, guidati da Gopa Iyer, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

Lavori precedenti hanno dimostrato il beneficio di un approccio ‘dose-dense’ alla chemioterapia adiuvante nel carcinoma della vescica muscolo-invasivo; tuttavia, restava ancora da definire il regime neoadiuvante ottimale, spiegano i ricercatori.

Il nuovo studio di fase II ha coinvolto 49 pazienti affetti da carcinoma della vescica muscolo-invasivo arruolati presso tre centri. I partecipanti (con un'età media di 64 anni e per l’82% uomini) sono stati trattati con un regime costituito da gemcitabina 2,500 mg/m2 somministrata il giorno 1 e cisplatino 35 mg/m2 nei giorni 1 e 2, ogni 2 settimane per 6 cicli, prima di essere sottoposti alla cistectomia radicale.

L'endpoint primario era il downstaging patologico a malattia non muscolo-invasiva (< pT2N0). I pazienti che non venivano sottoposti alla cistectomia radicale venivano considerati non responder.
L’obiettivo primario è stato centrato, in quanto nel 57% dei 46 pazienti ritenuti responder al farmaco è stato possibile effettuare un downstaging a una malattia con stadio <pT2N0 prima della cistectomia radicale.

La risposta patologica è risultata correlata a una sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e a una sopravvivenza globale (OS) migliori.
Tra i 41 pazienti sottoposti a cistectomia radicale, i responder alla chemioterapia hanno mostrato una RFS significativamente maggiore rispetto ai non responder, con un hazard ratio (HR) di 0,088 (IC al 95% 0,01-0,73; P = 0,004). L’RFS a 2 anni tra i responder è risultata del 96% contro 52% tra i non responder.

L’OS a 2 anni, invece, è risultata rispettivamente del 96% contro 84%, con un HR pari a 0,15 (IC al 95% 0,02-1,26; P = 0,043).
Complessivamente, 19 pazienti (39%) hanno avuto bisogno di modifiche della dose o interruzioni del trattamento a causa della tossicità. Ritardi nella somministrazione o riduzioni della dose sono dipesi più frequentemente dallo sviluppo di trombocitopenia (18%) e aumento della creatinina (6%). Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 sono stati segnalati nel 37% dei pazienti e il più comune è stato l’anemia (12%).

Il 67% dei pazienti ha completato tutti i sei cicli pianificati di trattamento e nessuno non ha potuto sottoporsi alla cistectomia radicale a causa di una tossicità correlata al trattamento.
In 32 pazienti i ricercatori hanno potuto analizzare il DNA tumorale e della linea germinale. La presenza di un'alterazione presumibilmente deleteria nei geni coinvolti nella riparazione del danno del DNA è risultata associata alla chemiosensibilità e ha mostrato di avere un valore predittivo positivo di risposta alla terapia dell'89%.

L’RFS a 2 anni è risultata più alta nei pazienti con una mutazione deleteria nei geni implicati nella riparazione del danno del DNA rispetto ai pazienti non portatori di alcuna mutazione di questi geni e nessuno dei pazienti del primo gruppo ha sviluppato una recidiva dopo un follow-up mediano di 2 anni (100% contro 61%; P = 0,07).
"Questi risultati fanno rimettere in discussione l'idea ortodossa in base alla quale l'asportazione della vescica è necessaria per tutti i pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo" scrivono gli autori nella discussione.

Inoltre, osservano Iyer e i colleghi, servono studi più ampi per incorporare un braccio di confronto con il regime valutato nel loro studio e per determinare se la chemiosensibilità correlata alle alterazioni dei geni implicati nella riparazione del danno del DNA vari a seconda ai dettagli di queste mutazioni.

G. Iyer, et al. Multicenter Prospective Phase II Trial of Neoadjuvant Dose-Dense Gemcitabine Plus Cisplatin in Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer. J Clin Oncol. 2018; doi:10.1200/JCO.2017.75.0158.
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