L’inibitore dell'angiogenesi cediranib ha dimostrato un’attività accettabile e un profilo di sicurezza accettabile come monoterapia per le pazienti con un tumore endometriale persistente o recidivato in uno studio di fase II presentato di recente a Chicago, in occasione del convegno annuale dedicato ai tumori ginecologici della  Society of Gynecologic Oncology.

Nello studio, noto con la sigla NRG/GOG 229J, si sono osservate risposte parziali nel 12,5% delle pazienti (6 donne). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi è stata del 33,3% e la sopravvivenza globale mediana (OS) di 12,5 mesi, mentre la sopravvivenza libera da eventi (EFS) è stata del 29,2%.

“L'attività ottenuta con cediranib in monoterapia giustifica un’ulteriore sperimentazione del farmaco, in particolare in combinazione con la chemioterapia” ha osservato il primo firmatario dello studio David P. Bender, della University of Iowa. L’autore ha poi aggiunto che “si tratta di una terapia orale ben tollerata, con un profilo di tossicità accettabile".

Cediranib è un inibitore multi-tirosinchinasico che blocca i recettori del VEGF, de PDGF e del PGF. Dati preclinici e clinici pubblicati in precedenza giustificano l'uso di questo farmaco in monoterapia e in combinazione con la chemioterapia nei tumori del colon, della mammella, del polmone, dell'ovaio e della cervice uterina.

Allo studio appena presentato a Chicago hanno partecipato donne con un cancro all’endometrio persistente o recidivato, già trattate in precedenza con una o due linee di chemioterapia, con una conferma istologica del tumore primario, con malattia misurabile (secondo i criteri RECIST 1.1) e con un GOG Performance Group compreso tra 0 e 2.

L'endpoint primario del trial era la PFS a 6 mesi, mentre gli endpoint secondari di efficacia erano la durata della PFS, l’EFS e la sopravvivenza globale (OS).Obiettivi secondari del trial erano valutare la tossicità del farmaco in monoterapia e anche identificare potenziali biomarcatori legati all'attività di cediranib in questa popolazione.

Le partecipanti sono state trattate con cediranib 30 mg/die per via orale in un ciclo di 28 giorni. Le variazioni di dosaggio sono state basate sulle valutazioni di tossicità, con una riduzione della dose singola consentita di 20 mg al giorno. Inoltre, il trattamento è stato interrotto in caso di tossicità di grado 2 o superiore di durata superiore alle 2 settimane.

Delle 53 donne arruolate, ne sono state valutate 48, con un'età media di 65,5 anni. Poco più della metà (il 52,1%; 25 pazienti) aveva fatto in precedenza la radioterapia e quasi i tre quarti (il 72,9%; 35 pazienti) avevano già fatto solo una linea di chemioterapia. Le partecipanti hanno fatto una mediana di 2 cicli di cediranib (range 1-15); il 48% ha fatto almeno 3 cicli e il 31% 6 o più cicli.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilià, non si sono verificati eventi avversi fatali in seguito alla somministrazione di cediranib; tuttavia, 30 pazienti sono decedute a causa della malattia. Inoltre, non  sono stati attribuiti al farmaco tossicità di grado 4 o 5. Le tossicità più comuni di grado 3: sono state i disturbi vascolari: ipertensione in 16 pazienti ed embolia polmonare in tre; inoltre, 10 pazienti hanno manifestato affaticamento di grado 3 e sette diarrea di grado 3.

In tre casi si sono osservate perforazione del colon, fistole rettali e ischemia intestinale, anche se nessuno di questi eventi avversi è stato attribuito a cediranib e in una paziente si è osservata leucoencefalopatia posteriore reversibile.

Nei campioni prelevati durante l’isterectomia iniziale, gli autori hanno misurato la densità microvascolare e l’hanno correlata con i risultati clinici. La PFS mediana delle pazienti i cui campioni mostravano una bassa densità microvascolare è risultata di 3,5 mesi, mentre quella delle pazienti i cui campioni mostravano una densità microvascolare elevata è risultata di 4,3 mesi.

"Nelle pazienti i cui tumori presentano un’elevata densità microvascolare si è trovata una tendenza verso un miglioramento della PFS" ha detto Bender in conferenza stampa. "Questa misura potrebbe essere una discriminante utile dei tumori che hanno maggiori probabilità di rispondere agli agenti antiangiogenici” ha aggiunto l’oncologo.

Intanto, cediranib continua a essere valutato in combinazione con altri agenti come trattamento per le pazienti con tumori ginecologici e anche per altri tumori. Alcuni studi hanno mostrato un’attività promettente della combinazione di cediranib con la chemioterapia e un inibitore della PARP. In uno studio in corso si sta testando la combinazione di cediranib e olaparib nelle pazienti con un carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale ricorrente e in quelle con un cancro al seno triplo negativo ricorrente.

"Sono auspicabili ulteriori studi futuri per valutare cediranib in combinazione con la chemioterapia" nel cancro dell'endometrio, ha detto Bender durante la sua presentazione.

In occasione del congresso dell’ESMO del 2014 è stato presentato uno studio in cui si è valutata la combinazione di cediranib e chemioterapia come trattamento per le pazienti con un cancro della cervice uterina. Il lavoro ha mostrato che l’aggiunta di cediranib ha ridotto il rischio di progressione del 39% rispetto alla sola chemioterapia (P = 0,046).

Inoltre, in un lavoro presentato all’ultimo congresso dell’ASCO, la combinazione di cediranib e olaparib ha portato quasi a raddoppiare la PFS mediana rispetto al solo olaparib nelle donne con un carcinoma ovarico ricorrente. La PFS mediana è stata 17,7 mesi tra le pazienti trattate con la combinazione dei due inibitori contro 9 mesi in quelle trattate con il solo olaparib. Nelle pazienti con tumori con mutazioni del gene BRCA, la PFS è stata rispettivamente di 19,4 mesi con l'associazione contro 16,5 mesi con il solo olaparib.

D.P. Bender, et al. A phase II evaluation of cediranib in the treatment of recurrent or persistent endometrial cancer: an NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study. Society of Gynecologic Oncology’s Annual Meeting on Women’s Cancer; 2015 Late Breaking Abstract.