Ca endometriale, chemio adiuvante vantaggiosa per alcune pazienti

Nelle donne con carcinoma endometriale in stadio III, ad alto rischio, la chemioterapia adiuvante somministrata durante e dopo la radioterapia a fasci esterni fornisce un miglioramento assoluto pari all'11% della sopravvivenza senza fallimento (FFS), ma non un miglioramento della sopravvivenza globale (OS). Lo evidenzia l'analisi finale dello studio internazionale di fase III PORTEC, da poco pubblicata su The Lancet Oncology.

Nelle donne con carcinoma endometriale in stadio III, ad alto rischio, la chemioterapia adiuvante somministrata durante e dopo la radioterapia a fasci esterni fornisce un miglioramento assoluto pari all’11% della sopravvivenza senza fallimento (FFS), ma non un miglioramento della sopravvivenza globale (OS). Lo evidenzia l'analisi finale dello studio internazionale di fase III PORTEC, da poco pubblicata su The Lancet Oncology.

Tuttavia, riferiscono gli autori, lo stesso protocollo adiuvante non è risultato vantaggioso rispetto alla sola radioterapia nelle donne con carcinoma endometriale in stadio I o II.
Inoltre, la gravità e la durata della tossicità associata alla chemioradioterapia, insieme con la lunga durata del ciclo di trattamento, suggeriscono che il nuovo approccio dovrebbe essere attentamente discusso con le pazienti con carcinoma endometriale in stadio III, ad alto rischio, prima di lanciarsi in questo protocollo impegnativo.

"Analizzate in funzione dello stadio, le pazienti con carcinoma endometriale in stadio III che hanno la più alta frequenza di recidiva sono quelle che hanno anche il maggiore beneficio assoluto dal trattamento combinato" osservano i ricercatori, coordinati da Stephanie de Boer, della Università di Leida, nei Paesi Bassi.

"Considerando che le donne con malattia in stadio III hanno un rischio più alto di recidiva, questa schedula di chemioradioterapia dovrebbe essere presa in considerazione per massimizzare la sopravvivenza senza fallimento, e i benefici e i rischi del trattamento dovrebbero essere discussi individualmente" concludono gli autori.

Maggior beneficio nelle donne anziane in stadio III
In un editoriale di commento, Sean Dowdy, e Gretchen Glaser, entrambi della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, dissentono con l'interpretazione prudente dei risultati dello PORTEC-3 fornita dagli autori, affermando che "il miglioramento significativo della sopravvivenza senza fallimento riscontrato nelle pazienti con malattia di stadio III sembra giustificare la tossicità associata" al protocollo testato.

Gli editorialisti sottolineano, inoltre, che le donne che hanno tratto il maggior beneficio dalla chemioradioterapia secondo l'analisi multivariata sono quelle al di sopra dei 70 anni. Detto questo, commentano, "i medici dovrebbero consigliare alle pazienti anziane questo potenziale beneficio della chemioradioterapia".

Questo è importante, aggiungono, perché negli Stati Uniti, e non solo, le pazienti con meno di 70 anni hanno la metà delle probabilità di essere sottoposte a una chemioterapia o una radioterapia adiuvante dopo l'intervento chirurgico.

D'altra parte, il fatto che le donne anziane con malattia di stadio III sembrino beneficiare maggiormente dell'approccio chemioradioterapico non significa che le donne più giovani non potrebbero trarre beneficio dallo stesso trattamento, a condizione che il tumore sia in stadio III.

"Non dovremmo scegliere di trattare meno le donne semplicemente per via dell'età", ha rimarcato Dowdy in un’intervista. Tuttavia, ha aggiunto, "la chemoradioterapia offre un beneficio significativo anche alle donne di età inferiore ai 70 anni e lo considererei standard di cura per qualsiasi paziente con malattia in stadio III".
Lo studio PORTEC-3
Lo studio PORTEC-3 è uno studio randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 660 pazienti, assegnate in modo casuale e in rapporto 1:1 alla chemioradioterapia oppure alla sola radioterapia. L'età mediana in entrambi i bracci era di 62 anni. La radioterapia pelvica a fasci esterni è stata somministrata in entrambi i gruppi di trattamento a una dose totale di 48,6 Gy in frazioni da 1,8 Gy, 5 giorni alla settimana. Le pazienti sottoposte alla chemioterapia aggiuntiva hanno fatto due cicli di cisplatino ev alla dose di 50 mg/m2 nella prima e nella quarta settimana di radioterapia pelvica a fasci esterni, seguiti da quattro cicli di carboplatino ev, AUC5, più paclitaxel 175 mg/m2 a Intervalli di 21 giorni.

Gli endpoint primari erano l’OS e la FFS, dove il fallimento era definito come la comparsa di una recidiva o il decesso correlato al carcinoma endometriale o il suo trattamento.
Dopo 5 anni, nel complesso, erano ancora in vita l'81,8% delle pazienti sottoposte alla chemioradioterapia e il 76,7% di quelle del gruppo che aveva fatto la sola radioterapia (P = 0,109).

La FFS a 5 anni è risultata del 75,5% nel braccio sottoposto alla chemioradioterapia contro 68,6% in quello trattato con la sola radioterapia (P = 0,012).
I tassi di controllo vaginale e pelvico sono risultati alti in entrambi i bracci di trattamento.

Nell'analisi sui sottogruppi, le donne con carcinoma endometriale in stadio III hanno mostrato un’OS e una FFS significativamente più basse rispetto a quelle con malattia in stadio I-II.
Tuttavia, le differenze fra i due bracci di trattamento riguardo ai due endpoint coprimari, sono risultate più pronunciate fra le donne con malattia in stadio III. Infatti, nel sottogruppo in stadio III la FFS a 5 anni è risultata del 69,3% nel braccio assegnato alla chemioradioterapia contro 58% in quello trattato solo con la radioterapia (P aggiustato = 0,014), mentre nel sottogruppo con malattia in stadio I-II è risultata rispettivamente dell’80,8% contro 76,6% (P aggiustato = 0,47).

Più tossicità aggiungendo la chemio
Come previsto, la tossicità associata alla chemioradioterapia è risultata significativamente maggiore rispetto a quella della sola radioterapia.
Delle donne nel gruppo trattato anche con la chemio, il 93% ha manifestato eventi avversi di grado 2 o superiore contro il 43% nel gruppo sottoposto alla sola radioterapia e il 60% di eventi avversi di grado 3 o superiore contro solo il 12% nel gruppo di confronto (P < 0,0001). La maggior parte degli eventi avversi è stata di tipo ematologico e dopo i primi 12 mesi l’incidenza degli eventi avversi di grado 3 o superiore si è equilibrata nei due gruppi. Inoltre, non ci sono stati decessi correlati al trattamento.

La differenza più significativa e clinicamente rilevante fra i due bracci ha riguardato la neuropatia sensoriale di grado 2 o superiore, persistente anche molto tempo dopo la fine del trattamento. Un quarto delle pazienti del braccio assegnato alla chemioradioterapia ha riportato "un pochino" o "molto" formicolio o intorpidimento a 2 anni rispetto a solo il 6% di quelle assegnate alla sola radioterapia. Inoltre, le donne che hanno segnalato una neuropatia di grado 2 o superiore a 3 anni sono state rispettivamente l'8% contro l’1% (P < 0,0001).

"Dal momento che con la sola radioterapia si è ottenuto un controllo pelvico elevato, questa schedula di chemioradioterapia non può essere raccomandato come nuovo standard per le pazienti con carcinoma endometriale in stadio I-II" scrivono gli autori.

"Le donne con carcinoma endometriale ad alto rischio dovrebbero essere consigliate individualmente su questo trattamento combinato" concludono la de Boer e i colleghi.
Dowdy e Glaser concordano sul fatto che la "piccola entità del beneficio" trovato aggiungendo la chemioterapia nelle pazienti con malattia di stadio I o II "non sembra giustificare l'aumento associato degli eventi avversi, la compromissione della qualità della vita a lungo termine e la durata del trattamento superiore".

S.M, de Boer, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): final results of an international, open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. ,Lancet Oncol 2018;doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30079-2