Ca endometriale, possibile beneficio di metformina se aggiunta a everolimus pił letrozolo

Aggiungere metformina a una combinazione di everolimus pił letrozolo nelle donne con un tumore endometriale endometrioide avanzato o recidivante potrebbe offrire un beneficio clinico. A suggerirlo sono i risultati di uno studio di fase II in aperto, appena presentato a Chicago al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Aggiungere metformina a una combinazione di everolimus più letrozolo nelle donne con un tumore endometriale endometrioide avanzato o recidivante potrebbe offrire un beneficio clinico. A suggerirlo sono i risultati di uno studio di fase II in aperto, appena presentato a Chicago al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO). Ancora nuovi dati, dunque, a supporto delle potenzialità di metformina - farmaco a basso costo ampiamente usato per il trattamento di prima linea del diabete di tipo 2 – come agente antitumorale.

"Il trattamento con everolimus, letrozolo, e metformina ha portato a ottenere una percentuale di beneficio clinico confermato del 60%" ha riferito la prima firmataria dello studio, Pamela T. Soliman, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston. "Il 29% delle pazienti ha avuto una risposta obiettiva e la combinazione è stata ben tollerata, con una tossicità gestibile" ha aggiunto l’autrice.

Le donne affette da un tumore endometriale avanzato o recidivante hanno poche opzioni terapeutiche a disposizione. La combinazione di everolimus più letrozolo ha mostrato "risultati promettenti" nel trattamento del carcinoma endometriale endometrioide ricorrente, ha ricordato la Soliman. Osservazioni precliniche e segnali forniti da un precedente studio clinico di fase II hanno, inoltre, suggerito che la metformina sia in grado di aumentare l'efficacia di tale combinazione "specie in presenza di una mutazione del gene KRAS" ha detto l’oncologa. Un'analisi post-hoc di un precedente studio di fase II su everolimus più letrozolo in 35 donne affette da tumore endometriale ha mostrato che la percentuale di risposta complessiva (ORR) e quella di beneficio clinico (CBR) sono risultate superiori tra le donne che assumevano metformina, così come la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Per saperne di più, la Soliman e i colleghi hanno condotto uno studio di fase II a braccio singolo su un gruppo di donne affette da tumore endometriale di istologia mista o endometrioide, che avevano già fatto in precedenza non più di due chemioterapie. Le partecipanti sono stati sottoposte a una biopsia pre-trattamento seguita da un trattamento con metformina come lead-in, e sono state quindi trattate con everolimus 10 mg/die, letrozolo 2,5 mg/die e metformina 500 mg due volte al giorno. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.

L’endpoint primario era la CBR  e le risposte (secondo i criteri RECIST 1.1) sono state valutate dopo 8 settimane e poi confermate dopo 16.

Finora, scrivono la Soliman e i colleghi, sono state arruolate 58 donne, con un età media di 62 anni (range:40-77). Delle 49 valutabili, 45 (il 92%) avevano un carcinoma endometriale endometrioide e quattro (l’8%) un carcinoma endometrioide misto. Il 63% aveva fatto la radioterapia il 67% era stato sottoposto a chemioterapia per la recidiva.

Dopo una mediana di 6 cicli (intervallo, 2-18), la CBR è stata del 60% (29 donne su 49), senza risposte complete, ma con 14 risposte parziali (il 29%) e 15 stabilizzazioni della malattia (31%). In 20 donne (il 40%), invece, si è osservata progressione. Al momento dell'analisi, otto pazienti (di cui sei avevano ottenuto risposte parziali e due una stabilizzazione della malattia).avevano completato più di 14 cicli.

Dopo aver stratificato le pazienti in base allo status mutazionale del gene KRAS, i ricercatori non hanno trovato differenze significative nella CBR fra le donne con il gene mutato e quelle senza mutazioni (P = 0,49).

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati la  diarrea, l’anemia, l’affaticamento, la nausea, la mucosite, l’ipertrigliceridemia e l’aumento dell’aspartato aminotransferasi.  Il 22% delle partecipanti ha manifestato anemia e il 14% ipertrigliceridemia. Inoltre, quattro pazienti hanno richiesto riduzioni del dosaggio dei farmaci (in tre casi di everolimus e in uno di metformina) e due hanno interrotto lo studio a causa di tossicità.

Questo studio, peraltro, non è l’unico presentato al congresso americano in cui metformina ha esibito proprietà antitumorali. In due studi di ricercatori della della Perelman School of Medicine della University of Pennsylvania, infatti, l’antidiabetico ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in alcune pazienti con un tumore al seno e di è dimostrato promettente come trattamenti per le pazienti con iperpplasia endormetriale.

Alessandra Terzaghi

P.T. Soliman, et al. Phase II study of everolimus, letrozole, and metformin in women with advanced/recurrent endometrial cancer. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5506). 
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