La combinazione di everolimus e letrozolo può portare ad alte percentuali di risposta obiettiva e offrire benefici clinici alle donne colpite da un carcinoma endometriale ricorrente. A suggerirlo sono i risultati di uno studio di fase II pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

La terapia ormonale e il trattamento in monoterapia con inibitori di mTOR, come everolimus, hanno dimostrato in studi precedenti di essere efficaci nelle pazienti con un carcinoma endometriale ricorrente o metastatico.

Gli autori del lavoro appena uscito, guidati da Robert L. Coleman, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, hanno, quindi, ipotizzato che la combinazione di un inibitore di mTOR con la terapia ormonale possa avere un effetto sinergico e migliorare la risposta.

"Dato che le opzioni terapeutiche disponibili per le pazienti con un tumore dell'endometrio ricorrente sono limitate e che ne sappiamo sempre di più sulle caratteristiche molecolari di questa malattia, siamo sempre più interessati allo sviluppo di approcci più mirati per curarlo" ha detto Coleman in un’intervista. L’autore ha spiegato che nel tumore all’utero sono frequenti le alterazioni nel pathway PI3K/Akt /mTOR, per cui il suo gruppo sta studiando sistematicamente agenti che direttamente e indirettamente interagiscono con questo pathway.

Il trial pubblicato ora sul Jco, condotto presso l’MD Anderson Cancer Center e il Morristown Medical Center di Morristown (New Jersey), ha coinvolto 38 donne (età media, 62 anni; range: 24-82) con un carcinoma endometriale progressivo o recidivato che avevano già fatto in precedenza non più di due regimi chemioterapici. Tutte avevano un Zubrod performance score da 0 a 2 e non avevano avuto nessun tumore invasivo diverso dal carcinoma endometriale nei 5 anni precedenti.

Le partecipanti sono state trattate con everolimus 10 mg/die e letrozolo 2,5 mg/die. Entrambi i farmaci sono stati somministrati per via orale e il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità dose-limitanti o finchè si è avuta una risposta completa confermata.

L'endpoint primario era la percentuale di beneficio clinico, definito come l’insieme delle risposte complete, delle risposte parziali e delle stabilizzazioni della malattia (per non meno di 16 settimane), valutate con i criteri RECIST 1.0. Inoltre, i ricercatori hanno valutato la tossicità, la durata del controllo della malattia, il tempo intercorso fino alla progressione della malattia e la sopravvivenza.

Le pazienti in cui si è potuta valutare la risposta erano 35; di queste, il 94% aveva già fatto una chemioterapia e il 43% la radioterapia.

Al momento dell’analisi dei dati, 26 pazienti erano decedute. Il follow-up per l’intero campione è stato di 14 mesi (range 1,4-46,8), mentre il follow-up per le 9 ancora vive al momento dell’ultimo contatto è stato di 40,8 mesi (range 28,7-46,8).

La perentuale di beneficio clinico è stata del 40% (14 pazienti su 35) e le donne che hanno risposto hanno fatto una mediana di 15 cicli di trattamento (range, 7-29). La percentule di risposta obiettiva confermata è stata del 32% (11 pazienti su 35, di cui 9 con una risposta completa e due con una risposta parziale).

Il 20% delle pazienti (sette su 35) hanno smesso la terapia, per decisione del medico, dopo aver ottenuto una risposta completa prolungata.

La sopravvivienza libera da progressione mediana (PFS) è stata di 3 mesi (IC al 95% 1,9-15,7), mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana di 14 mesi (IC al 95% 9,5-24,4), l’OS a 6 mesi del 71,4% e l’OS a 12 mesi del 54,3% (IC al 95% 40,1-73,6).

Trentuno pazienti hanno mostrato una progressione della malattia; cinque di queste erano ancora vive al momento dell’ultimo contatto. La PFS a 6 mesi è risultata del 42% e la PFS a 12 mesi del 37,1% (IC al 95% 24,1-57,2).

Le analisi di sicurezza hanno riguardato tutte le 38 pazienti arruolate nello studio. Nessuna delle partecipanti ha dovuto abbandonarlo per colpa di qualche tossicità, ma il 31,5% (12 pazienti) ha richiesto una riduzione della dose di everolimus a 5 mg/die a causa di eventi avversi, tra cui stomatite, iperglicemia, trombocitopenia, aumento degli indici di funzionalità epatica, infezioni e nausea.

La maggior parte degli eventi avversi sono stati, comunque, lievi (di grado 1 o grado 2), e sono stati gestiti facilmente. "I due farmaci hanno mostrato un profilo di tossicità favorevole", ha detto Coleman. "Ognuno dei due sembrerebbe aiutare l’altro a funzionare meglio e a rendere il tumore più responsivo alla terapia" ha aggiunto l’autore.

I ricercatori prevedono ora di effettuare uno studio randomizzato per confrontare questo regime con una sequenza alternata di megestrolo acetato e tamoxifene, sequenza che nello studio 153 del Gynecologic Oncology Group ha mostrato di indurre risposte durature nelle pazienti con tumori dell'endometrio in stadio avanzato.

B.M. Slomovitz, et al. Phase II Study of Everolimus and Letrozole in Patients With Recurrent Endometrial Carcinoma. J Clin Oncol. 2015; doi:10.1200/JCO.2014.58.3401.
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