I pazienti con un carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato in cui la malattia ha progredito dopo il trattamento con sorafenib o risultati intolleranti al farmaco non traggono beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) dal trattamento con everolimus, stando ai risultati dello studio EVOLVE-1, un trial multicentrico internazionale di fase III pubblicato da poco su Jama.

Lo studio è un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che ha coinvolto 546 pazienti adulti con HCC in stadio B o C del Barcellona Clinical Liver Cancer e con funzione epatica conservata (classe Child-Pugh A).

Gli autori, coordinati da Andrew X. Zhu, del Massachusetts General Hospital, hanno assegnato 362 pazienti al trattamento con everolimus 7,5 mg/die e 184 al trattamento con placebo, in entrambi i casi in combinazione con la migliore terapia di supporto disponibile.

Il follow-up mediano dalla randomizzazione è stato di 24,6 mesi (range 14,8-36,6) e la durata mediana dell'esposizione a everolimus è stata di 9,43 settimane (range 0,1-120), mentre quella dell'esposizione al placebo di 8,93 settimane (range, 0,4-136,3).

La mortalità durante il follow-up è risultata simile nei due gruppi di trattamento e pari all’83,7% nel gruppo everolimus contro 82,1% nel gruppo di controllo (HR 1,05; IC al 95% 0,86-1,27). Risultato analogo per l’OS mediana, che è stata rispettivamente di 7,6 mesi contro 7,3 mesi. La maggior parte dei decessi tra i pazienti tratttati con everolimus (il 91,4%) e i controlli (il 94,7%) sono stati dovuti alla progressione della malattia.

La progressione si è manifestata dopo 3 mesi nel braccio everolimus e dopo 2,6 mesi nel braccio placebo (HR 0,93; IC al 95% 0,75-1,15). Tuttavia, everolimus si è dimostrato superiore al placebo su un altro endpoint secondario, cioè la percentuale di controllo della malattia, che è risultata rispettivamente del 56,1% contro 45,1% (P = 0,01).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3/4 sono stati anemia (7,8% nel gruppo everolimus contro 3,3% nel gruppo di controllo), astenia (7,8% contro 5,5%) e diminuzione dell'appetito (6,1% contro 0,5%). Inoltre, ventinove pazienti assegnati al farmaco e 10 assegnati al placebo sono andati incontro a una riattivazione virale asintomatica dell’epatite B, che in tre casi ha portato alla sospensione del trattamento col farmaco. Nessun paziente, invece, ha mostrato una riattivazione dell'epatite C.

Nonostante il fallimento nel centrare l'endpoint primario, secondo i ricercatori dai dati dello studio si possono trarre, comunque, alcune lezioni.

"In primo luogo, è difficile valutare i segnali di efficacia negli studi di fase II" scrivono gli autori. "Per quanto riguarda everolimus, si è osservato un segnale iniziale di efficacia modesta in due studi di fase 1/2. Come è stato suggerito, prima di procedere alla fase III occorre valutare l'efficacia in uno studio randomizzato di fase II. In secondo luogo, gli endpoint surrogati - come il momento di comparsa della progressione, la PFS e il tasso di risposta – non permettono di prevedere in modo coerente l’OS negli studi di fase III. In terzo luogo, l'eterogeneità clinica e biologica probabilmente influisce sulle prestazioni delle terapie mirate nell’HCC. I prossimi studi sull’impiego di agenti mirati contro l’HCC dovrebbero puntare ad arruolare più pazienti selezionati in base alla classificazione molecolare e a biomarcatori predittivi”

A.X. Zhu, et al. Effect of Everolimus on Survival in Advanced Hepatocellular Carcinoma After Failure of SorafenibThe EVOLVE-1 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2014; doi:10.1001/jama.2014.7189.
leggi