Un nuovo vaccino virale oncolitico e immunoterapico, noto con la sigla JX-594 (o Pexa-Vec, sviluppato da Jennerex Biotherapeutics), sembra prolungare in modo significativo la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato, stando ai risultati di due diversi studi di fase II pubblicati a tre giorni di distanza, uno su Nature Medicine e l’altro su Cancer Research.


Il primo è uno studio di dose-finding nel quale il trattamento con alte dosi di JX-594 si è associato a un prolungamento della sopravvivenza globale (OS) mediana rispetto al trattamento con basse dosi di JX-594: 14,1 contro 6,7 mesi (HR 0,39; P = 0,020). Con entrambi i dosaggi, tuttavia, JX-594 ha portato a una riduzione delle dimensioni del tumore e una riduzione del flusso sanguigno tumorale.


"Le opzioni terapeutiche disponibili contro il carcinoma epatico avanzato sono limitate e ci sono pochi agenti promettenti attualmente in fase di sviluppo" afferma uno degli autori, Tony Reid, dell’Università della California di San Diego, in un comunicato stampa. Questo studio “evidenzia la possibilità unica di un beneficio significativo di sopravvivenza con effetti collaterali a breve termine, transitori e gestibili. .... I risultati hanno inoltre dimostrato la capacità di JX-594 di indurre un’immunità antitumorale e di ridurre il flusso di sangue ai tumori, che conferma l’ipotesi di un approccio anti-cancro su più fronti di JX-594”.


Il secondo studio conferma che l’antiangiogenesi ha un ruolo nell'attività antitumorale di JX-594. Studi clinici di fase II hanno evidenziato un’interruzione della perfusione tumorale nei tumori in cui è stato iniettato il prodotto e anche in quelli distanti dai punti di iniezione in appena 5 giorni dopo il trattamento nei pazienti con HCC. Inoltre, non si sono visti effetti tossici sui vasi sanguigni normali o correlati alla guarigione delle ferite evidenti clinicamente o nelle immagini di risonanza magnetica.


Questi risultati importanti forniscono dettagli sul meccanismo d'azione di JX-594, spiega in un comunicato stampa la prima autrice dello studio pubblicato su Cancer Research, Caroline Breitbach, direttore della ricerca clinica e traslazionale di Jennerex. Sulla base di questo studio appare "chiaro che JX-594 colpisce selettivamente e infetta le cellule endoteliali associate al tumore, così come le cellule tumorali, portando all’interruzione dell’apporto ematico e alla distruzione del tumore" aggiunge la ricercatrice.


Lo studio su Nature Medicine


Le immunoterapie oncolitiche sono progettate per replicarsi selettivamente all'interno delle cellule tumorali e, in seguito, portare alla loro lisi, spiegano Reid e gli altri autori. JX-594, in particolare, è un vaccino costituito da un virus oncolitico della famiglia dei poxvirus, ingegnerizzato in modo tale da renderlo capace di replicarsi e di agire selettivamente sulle cellule tumorali. 


Il prodotto è disegnato in modo da attaccare le cellule tumorali attraverso tre meccanismi d’azione differenti: la lisi delle cellule tumorali attraverso la replicazione virale, la riduzione della perfusione ematica del tumore attraverso la distruzione dei vasi tumorali e la stimolazione delle risposte immunitarie dell’organismo contro il tumore.


Il vaccino sfrutta specifiche caratteristiche genetiche delle cellule tumorali per attivarsi e lisare le cellule, tra cui il pathway di segnalazione EGFR-ras, l’attivazione del ciclo cellulare e la perdita delle difese cellulari legate all’interferone.


Studi di fase I su JX-594 hanno evidenziato l'efficacia sistemica del prodotto e la risposta completa ottenuta su tumori voluminosi 


In questo studio di fase II, gli autori hanno trattato 30 pazienti con HCC avanzato con JX-594 a basso dosaggio (108 pfu) o JX-594 ad alto dosaggio (109 pfu) ai giorni 1, 15,e 29: 


Le stime di sopravvivenza di Kaplan-Meier sono risultate significativamente superiori nel gruppo trattato con JX-594 ad alto dosaggio rispetto a quello trattato con il prodotto a basso dosaggio sia a un anno (66% contro 23%) sia a 18 mesi (35% vs 11%) e la sopravvivenza non è risultata correlata con l'origine del tumore.


Nei 19 pazienti che in partenza avevano tumori multipli (10 nel gruppo ad alto dosaggio e 9 nel gruppo a basso dosaggio) la sopravvivenza mediana globale è risultata più lunga nel gruppo trattato con il vaccino ad alto dosaggio (13,6 contro 4,3 mesi; HR 0,19; P = 0,018).


Lo studio ha anche mostrato che la sopravvivenza mediana nei pazienti con tumori singoli è stata circa il doppio rispetto a quella dei pazienti con tumori multipli (16,6 mesi contro 8,8). Inoltre, si è osservata una correlazione tra la durata della sopravvivenza e la presenza di anticorpi neutralizzanti il vaccino virale al basale rispetto all'assenza di tali anticorpi (HR 0,68).


Entrambe le dosi di JX-594 sono state generalmente ben tollerate e non ci sono stati decessi correlati al trattamento. Un paziente nel gruppo ad alto dosaggio ha manifestato un evento avverso grave correlato al trattamento (nausea e vomito che hanno richiesto un ricovero prolungato) e otto (quattro in ciascun gruppo) hanno segnalato eventi avversi gravi non correlati al trattamento.


Lo studio su Cancer Research


Nello studio su Cancer Research, gli autori hanno testato l’ipotesi che un vaccino virale ingegnerizzato in modo da colpire le cellule che attivano il pathway di segnalazione ras/MAPK possa infettare in modo specifico e veloce ed esprimere i transgeni (hGM-CSF, beta-galattosidasi) nelle cellule endoteliali vascolari associate ai tumori nell'uomo.


Studi preclinici nei topi hanno dimostrato che l'infusione endovenosa di JX-594 si è tradotta nella replicazione del virus nelle cellule endoteliali tumorali, nell’interruzione del flusso sanguigno nel tumore e in una conseguente ipossia nel giro di 48 ore, seguita da una massiccia necrosi del tumore entro 5 giorni. In uno studio clinico di fase I, invece, una infusione endovenosa di JX-594 ha evidenziato un’infezione dose-dipendente delle cellule endoteliali tumorali.


I ricercatori hanno scoperto che JX-594 ha perturbato la perfusione del tumore 5 giorni appena dopo il trattamento nei pazienti con HCC avanzato sia naïve agli inibitori del recettore del VEGF sia refrattari al trattamento.


Questa "tecnologia rivela la possibilità di creare vaccini multifunzionali ingegnerizzati in grado di  colpire e infettare selettivamente le cellule endoteliali associate al tumore, così come le cellule tumorali, portando di conseguenza a un’espressione transgenica, alla distruzione dei vasi tumorali e a quella del tumore nell'uomo a livello sistemico.


E ora? Quali saranno i prossimi passi dei ricercatori? Innanzitutto, è già partito un nuovo studio internazionale di fase IIb più ampio, chiamato TRAVERSE, che dovrebbe coinvolgere 120 pazienti con carcinoma epatico avanzato già trattati senza successo con sorafenib. Inoltre, il vaccino è al vaglio degli sperimentatori anche in altri tipi di di tumori, e in particolare sono già in corso due trial sul suo impiego nel cancro del colon-retto.




J. Heo, et al. Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer. Nat Med 2013; doi:10.1038/nm.3089.
http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/abs/nm.3089.html


C.J. Breitbach, et al. Oncolytic Vaccinia Virus Disrupts Tumor-Associated Vasculature in Humans. Cancer Res. 2013; doi 10.1158/0008-5472.CAN-12-2687.
http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2013/02/08/0008-5472.CAN-12-2687.abstract