Oncologia ed Ematologia

Ca epatico, sorafenib neoadiuvante promettente in fase II

Dopo essere stato trattato con l'inibitore delle tirosin chinasi sorafenib prima dell'intervento chirurgico, quasi un quarto dei pazienti con carcinoma epatocellulare resecabile ha mostrato una necrosi tumorale non inferiore al 50% nello studio multicentrico di fase II BIOSHARE, presentato al recente Gastrointestinal Cancers Symposium di San Francisco.

Dopo essere stato trattato con l’inibitore delle tirosin chinasi sorafenib prima dell’intervento chirurgico, quasi un quarto dei pazienti con carcinoma epatocellulare resecabile ha mostrato una necrosi tumorale non inferiore al 50% nello studio multicentrico di fase II BIOSHARE, presentato al recente Gastrointestinal Cancers Symposium di San Francisco.

Dopo sole 4 settimane di trattamento con sorafenib, coppie di campioni tumorali di sei pazienti su 25 (il 24%) hanno mostrato una necrosi tumorale superiore al 50% La percentuale di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST modificati è risultata del 32%, mentre quella secondo i criteri CHOI del 53%. Al di là delle risposte promettenti, lo studio ha evidenziato aumenti di diversi biomarcatori dell'angiogenesi associati a sorafenib.

"Abbiamo avuto un buon numero di risposte nonostante il breve periodo di esposizione a sorafenib" ha detto il primo autore dello studio, Mohamed Bouattour Bouattour, del Beaujon Hospital di Clichy, in Francia. "Possiamo dire che in almeno il 25% dei pazienti si è avuta necrosi in risposta a sorafenib. Anche se il farmaco non viene utilizzato nella pratica clinica in fase preoperatoria, ora sappiamo di più sul suo meccanismo d'azione, che pensiamo si applichi sia al carcinoma epatocellulare avanzato sia a quello in stadio iniziale" ha aggiunto l’oncologo.

Ad oggi, sorafenib è l'unica terapia mirata approvata per i pazienti con carcinoma epatico; tuttavia, il farmaco non è usato comunemente nel setting neoadiuvante, ha osservato Bouattour. Prima dello studio BIOSHARE, ha aggiunto il ricercatore, c’erano ben pochi dati sull’impatto degli inibitori delle tirosin chinasi anti-VEGF nei tumori in stadio iniziale, resecabili.

Per questo studio, i centri partecipanti hanno arruolato un gruppo di pazienti con carcinoma epatocellulare resecabile, con un punteggio Child-Pugh A-B7 e un performance status ECOG pari a 0-1. Gli endpoint primari erano l'attività antitumorale di sorafenib, le variazioni istologiche osservate nelle coppie di biopsie e la variazione dei biomarcatori plasmatici dal basale al termine del trattamento con sorafenib.

Lo studio ha coinvolto in totale 28 pazienti; tuttavia, tre hanno sviluppato precocemente tossicità che hanno costretto a sospendere il farmaco, per cui ne sono rimasti 25 per l'analisi. Questi pazienti sono stati trattati con una dose giornaliera media di sorafenib pari a 793 mg (range: 477-843 mg) per una durata media di 28 giorni prima dell’intervento.

L'età mediana dei partecipanti era di 61,5 anni. Complessivamente, il 57% dei pazienti aveva un’epatopatia cronica, il 36% aveva la cirrosi i pazienti rimanenti non avevano una malattia di base. La dimensione mediana del tumore al basale era di 37 mm e l’82% del campione aveva una singola lesione.

L'analisi di efficacia è stata fatta su 19 pazienti, nei quali la risposta è stata valutata secondo i criteri RECIST, RECIST modificati e CHOI. Nessun paziente ha mostrato progressione della malattia durante il trattamento preoperatorio con sorafenib secondo nessuno dei criteri. La valutazione è stata effettuata nel periodo compreso tra 19 e 36 giorni dopo l'inizio del trattamento. 

Secondo i criteri RECIST standard tutti i 19 pazienti hanno mostrato una stabilizzazione della malattia.

L'ORR è risultata del 32% secondo i criteri RECIST modificati e i restanti 13 pazienti (il 68%) hanno mostrato una stabilizzazione della malattia. Utilizzando i criteri CHOI, invece, l’ORR è risultata del 53% e 9 pazienti (il 47%) hanno mostrato una stabilizzazione della malattia. Tra i pazienti che hanno risposto al trattamento, la dimensione mediana del tumore al basale era di 48 mm per quelli che soddisfacevano i criteri RECIST modificati e 50 mm e per quelli che soddisfacevano i criteri CHOI.

L’analisi patologica post-trattamento dei campioni chirurgici di tutti i 25 pazienti ha mostrato un’invasione macrovascolare nel 12% dei casi, un'invasione microvascolare nel 52%, noduli satelliti nel 36%, una differenziazione buona o moderata nell’84%, necrosi di qualsiasi grado nel 68% e necrosi non inferiore al 50% nel 24%. La dimensione mediana del tumore nei pazienti con necrosi non inferiore al 50% era di 48 mm.

In generale, alla fine del trattamento con sorafenib i biomarcatori plasmatici associati all'angiogenesi, tra cui il VEGF-A, il VEGF-C e il PlGF hanno mostrato un aumento rispetto ai valori basali. L'unico aumento statisticamente significativo si è osservato per il PlGF (P = 0,04), mentre le variazioni di VEGF-A e di VEGF-C non sono risultate statisticamente significative (rispettivamente P = 0,23 e P = 0,61).

"Quando abbiamo analizzato i campioni tumorali, abbiamo scoperto che il 68% dei pazienti mostrava qualche evidenza di necrosi tumorale in risposta a sorafenib" ha detto Bouattour. "Un altro punto importante è che non sono emerse evidenze di resistenza a sorafenib in questa popolazione” ha aggiunto l’oncologo.

Le tossicità dose-limitanti più comuni osservate con sorafenib sono state la sindrome mano-piede,l’ipertensione, la diarrea e la tossicità cutanea. Sette pazienti (il 29%) hanno richiesto una riduzione della dose e cinque (il 21%) un’interruzione temporanea. L’autore ha riferito che non si sono verificate complicanze postoperatorie inattese. Le complicanze più importanti sono state quattro casi di ascite transitoria. Due pazienti sono deceduti dopo l'intervento, ma nessuno dei due decessi è risultato correlato alla procedura.

M. Bouattour, et al. BIOSHARE multicenter neoadjuvant phase 2 study: Results of pre-operative sorafenib in patients with resectable hepatocellular carcinoma (HCC)—From GERCOR IRC. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl 4S; abstr 252).
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