Ca epatocellulare avanzato, cabozantinib migliora la sopravvivenza

Il trattamento con l'inibitore multichinasico cabozantinib migliora in modo clinicamente e statisticamente significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato, giÓ trattati in precedenza. Questo il risultato principale dello studio multicentrico di fase III CELESTIAL presentato al congresso ASCO-GI di San Francisco.

Il trattamento con l’inibitore multichinasico cabozantinib migliora in modo clinicamente e statisticamente significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato, già trattati in precedenza.

Questo il risultato principale dello studio multicentrico di fase III CELESTIAL, che presentato in una sessione orale dedicata ai late-breaking abstracts al simposio sui tumori gastrointestinali dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI), in corso a San Francisco.

Nei pazienti arruolati nello studio, trattati in seconda e terza linea, l’OS mediana (endpoint primario) è risultata di 10,2 mesi con cabozantinib contro 8 mesi con il placebo, con una riduzione del 24% del rischio di decesso (HR 0,76, IC al 95% 0,63-0,92; P = 0,0049).

Ma non solo. Il trattamento con l’inibitore ha anche migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana, più che raddoppiata: 5,2 mesi nel gruppo in trattamento attivo contro 1,9 mesi nel gruppo di controllo, con una riduzione del 56% del rischio di progressione o morte (HR 0,44; IC al 95% 0,36-0,52; P < 0,0001).

Sulla base dei risultati dello studio CELESTIAL, Exelixis e Ipsen, le due aziende che stanno sviluppando cabozantinib, prevedono di presentare una richiesta di ampliamento delle indicazioni alla Food and drug administration prima della fine del primo trimestre e alla European Medicines Agency e ad altre agenzie regolatorie nella prima metà del 2018. Il farmaco è già approvato come trattamento per i pazienti con carcinoma a cellule renali e carcinoma midollare della tiroide.

Il carcinoma epatico rappresenta ad oggi la seconda causa di morte per cancro in tutto il mondo, con oltre 700.000 morti e quasi 800.000 nuovi casi ogni anno e il carcinoma epatocellulare è la forma più comune, rappresentando circa tre quarti dei casi di questo tumore.

"I pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato spesso hanno una prognosi infausta e poche opzioni di trattamento a disposizione dopo una precedente terapia sistemica" ha affermato il primo autore dello studio Ghassan K. Abou-Alfa, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. "I benefici clinicamente significativi sia sul fronte della sopravvivenza globale sia di quello della sopravvivenza libera da progressione mostrati nello studio CELESTIAL suggeriscono che, se approvato, cabozantinib potrebbe diventare un'importante aggiunta al panorama di trattamento per questi pazienti" ha aggiunto l’oncologo.

CELESTIAL è uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che ha coinvolto 707 pazienti con carcinoma epatico avanzato, arruolati in più di 100 centri di 19 Paesi distribuiti in tutto il mondo. I partecipanti erano già stati trattati con sorafenib e potevano aver già fatto fino a due terapie sistemiche per il carcinoma epatocellulare; inoltre, dovevano presentare un'adeguata funzionalità epatica.

Tutti avevano un ECOG performance status pari a 0 o 1, un Child-Pugh score di A e il 70% era stato trattato in precedenza solo con sorafenib.

L'arruolamento dello studio è stato completato nel settembre 2017. I pazienti sono stati assegnati in rapporto 2: 1 al trattamento con cabozantinib 60 mg una volta al giorno o un placebo e sono stati stratificati in base all'eziologia della malattia (epatite C, epatite B o altro), alla regione geografica (Asia contro altre regioni) e alla presenza o assenza di diffusione extraepatica e/o invasione macrovascolare (sì o no). Inoltre, non era consentito il crossover fra i due bracci durante la fase di trattamento in cieco dello studio.

Le caratteristiche di base dei pazienti erano ben bilanciate nei due bracci. Complessivamente, l'età mediana era di 64 anni e l'82% del campione era di sesso maschile. Le eziologie di base comprendevano l'infezione da virus dell'epatite B (nel 38% dei casi) e l'infezione da virus dell'epatite C (nel 24%). Oltre i tre quarti dei partecipanti (il 78%) avevano una diffusione extraepatica, il 30% aveva un’invasione macrovascolare e il 27% aveva entrambe. Un quarto dei pazienti era stato arruolato in Asia e il 27% aveva già fatto due terapie sistemiche.

La percentuale di risposta obiettiva (ORR), secondo i criteri RECIST 1,1, è risultata del 4% con cabozantinib e dello 0,4% con il placebo (P = 0,0086). Aggiungendo anche i pazienti che hanno mostrato una stabilizzazione della malattia, la percentuale di controllo della malattia è risultata rispettivamente del 64% contro 33%.

In un'analisi di sottogruppo, i pazienti che in precedenza erano stati trattati solo con sorafenib per la malattia avanzata hanno mostrato un’OS mediana di 11,3 mesi con cabozantinib contro 7,2 mesi con il placebo (HR 0,70; IC al 95% 0,55-0,88) e una PFS mediana rispettivamente di 5,5 mesi contro 1,9 mesi (HR 0,40; IC al 95% 0,32-0,50).

Gli eventi avversi sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza già noto di cabozantinib.

I pazienti che hanno dovuto sospendere la terapia a causa di eventi avversi correlati sono stati più numerosi nel braccio trattato con cabozantinib (16%) rispetto al braccio di controllo (3%) e gli eventi avversi di grado 3/4 risultati più comuni con cabozantinib rispetto al placebo sono stati eritrodisestesia palmo-plantare (17% contro 0%), ipertensione (16% contro 2%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (12% contro 7%), affaticamento (10% contro 4%) e diarrea (10% contro 2%).

Anche l’incidenza degli eventi avversi di grado 5 è stata superiore nel braccio trattato con cabozantinib rispetto al placebo. Complessivamente, nel gruppo trattato con l’inibitore sei pazienti hanno avuto un evento avverso di grado 5 (insufficienza epatica, fistola esofagobronchiale, trombosi della vena porta, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, embolia polmonare e sindrome epatorenale), mentre un paziente nel gruppo placebo è morto per insufficienza epatica.

Nell’ottobre scorso, Exelixis ha annunciato che il comitato indipendente per il monitoraggio dei dati aveva raccomandato di interrompere lo studio, perché la seconda analisi ad interim programmata aveva evidenziato che si era centrato l’endpoint primario (il protocollo prevedeva lo stop se si fosse raggiunto un valore di P ≤ 0,021 per l’OS).

Prima di questa interruzione, in marzo, l’Fda aveva concesso la designazione di farmaco orfano a cabozantinib per il trattamento del carcinoma epatocellulare avanzato, un riconoscimento accordato a trattamenti per malattie che colpiscono meno di 200mila persone all’anno.