I pazienti con carcinoma epatocellulare sottoposti a chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) e trattati giornalmente con l’inibitore duplice del VEGF brivanib non hanno mostrato alcun miglioramento della sopravvivenza globale (OS) rispetto a quelli trattati con la sola TACE in uno studio multicentirico di fase III pubblicato di recente su Hepatology.

"Sulla base del profilo di attività di brivanib, abbiamo ipotizzato che il farmaco potesse sopprimere la crescita delle lesioni microscopiche non trattabili con la TACE ridurre o stabilizzare il tumori residuo dopo la TACE, prevenire la diffusione del tumori di al di fuori del fegato, e in tal modo a migliorare la sopravvivenza globale” scrivono i ricercatori nell’introduzione, spiegando il razionale dello studio.

Per testare quest’ipotesi, gli autori, guidati da Masatoshi Kudo, della Kinki University di Osaka, hanno arruolato 502 pazienti n 83 centri sparsi in tutto il mondo e li hanno assegnati in modo casuale e in rapporto 1:1 al trattamento con brivanib 800 mg o placebo una volta al giorno tra l’agosto 2009 e l’agosto 2012. Ogni paziente era affetto da  carcinoma epatocellulare e stava facendo la TACE al momento dello studio. Brivanib è stato somministrato almeno 48 ore prima delle sedute di TACE, ma non più di 21 giorni dopo.

Lo studio è stato interrotto dopo che altri due studi di fase III su brivanib per il trattamento del carcinoma epatocellulare non hanno centrato l’obiettivo di migliorare l’OS. Al momento dell’interruzione, il follow-up era stato di 16,6 mesi nei pazienti trattati con brivanib e 15,6 mesi per quelli del gruppo di controllo.

Le percentuali di abbandono sono state del 18% nel gruppo brivanib e 36% nel gruppo placebo a causa di una progressione della malattia, 26% contro 2% per la tossicità del farmaco e il 5% contro 36% per ragioni amministrative.

Complessivamente, durante il follow-up, ci sono stati 79 decessi nel gruppo trattato con brivanib e 85 nel gruppo di controllo. Nei pazienti trattati con l’anti-VEGF gli autori non hanno trovato alcun miglioramento dell’OS (endpoint primario dello studio) rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR 0,9; IC 95% CI, 0,66-1,23) e l’OS mediana è stata nel primo caso di 26,4 mesi e nel secondo di 26,1 mesi.

Inoltre, brivanib non ha ritardato la progressione della malattia rispetto al placebo (HR 0,94; IC al 95% 0,72-1,22).

I più frequenti eventi avversi di grado 3-4 sono stati iponatremia (18% con brivanib contro 5% con placebo) e  ipertensione (13% contro 3%).

"In questo studio, brivanib come coadiuvante alla TACE non ha migliorato la sopravvivenza globale" concludono Kudo e i colleghi.

"Questi risultati” aggiungono i ricercatori “vanno presi in considerazione da chi pianificherà nuovi studi per valutare l'aggiunta di agenti antiangiogenici alla TACE e sottolineano la necessità di indagini precliniche e cliniche preliminari più rigorose sulle combinazioni di agenti antiangiogenici con la TACE, di disegni sperimentali innovativi e di identificare biomarcatori predittivi e di endpoint surrogati rilevanti per la sopravvivenza".

M. Kudo. Brivanib as adjuvant therapy to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: A randomized phase III trial. Hepatology. 2014;60:1697-1707; doi: 10.1002/hep.27290.
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