Ca epatocellulare, chemioembolizzazione transarteriosa più radioterapia migliora gli esiti rispetto a sorafenib

La combinazione della chemioembolizzazione epatica transarteriosa con la radioterapia a fasci esterni (TACE-RT) può prolungare la sopravvivenza rispetto al trattamento con l'inibitore delle tirosin chinasi (TKI) sorafenib, attuale standard di terapia sistemica, nei pazienti con carcinoma epatocellulare e invasione macrovascolare. A dimostrarlo sono i risultati di uno studio randomizzato monocentrico su 90 pazienti, appena pubblicato online su JAMA Oncology.

La combinazione della chemioembolizzazione epatica transarteriosa con la radioterapia a fasci esterni (TACE-RT) può prolungare la sopravvivenza rispetto al trattamento con l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) sorafenib, attuale standard di terapia sistemica, nei pazienti con carcinoma epatocellulare e invasione macrovascolare. A dimostrarlo sono i risultati di uno studio randomizzato monocentrico su 90 pazienti, appena pubblicato online su JAMA Oncology.

La sopravvivenza globale (OS) mediana, infatti, è risultata di 55 settimane nel gruppo sottoposto a TACE-RT contro 43 settimane nel gruppo trattato con sorafenib (HR 0,61; IC al 95% 0,38-0,98; P = 0,04).

"L'invasione vascolare macroscopica è un fattore prognostico di sopravvivenza globale più bassa tra i pazienti con carcinoma epatocellulare" spiegano gli autori dello studio, guidati da Sang Min Yoon, dell'Asan Medical Center di Seoul, in Corea del Sud.

"Sorafenib è l'unica opzione terapeutica per la quale ci sono prove di efficacia per questo gruppo di pazienti, tuttavia, in un'analisi aggregata di due studi registrativi di fase III, sorafenib ha prolungato la sopravvivenza mediana di questi pazienti di soli 47 giorni rispetto al placebo".

Studi clinici precedenti hanno dimostrato che la radioterapia può portare a un controllo locale prolungato e rappresentare un’opzione di trattamento alternativa per i pazienti con carcinoma epatocellulare. Studi osservazionali, inoltre, hanno mostrato che la combinazione di TACE e radioterapia si è associata a un miglioramento delle percentuali di risposta e sopravvivenza.
Yoon e gli altri ricercatori hanno quindi provato a valutare sicurezza ed efficacia di questa combinazione rispetto a sorafenib in pazienti con carcinoma epatocellulare e invasione vascolare macroscopica.

L'età mediana dei partecipanti era di 55 anni e il campione era composto principalmente da uomini (77 pazienti). Tutti i pazienti presentavano invasione della vena porta ed erano in classe A di Child-Pugh, oltre i tre quarti (il 78,9%) presentavano lesioni tumorali multiple e la dimensione media del tumore era di 9,7 cm di diametro.

I partecipanti sono stati assegnati per metà al trattamento con sorafenib 400 mg due volte al giorno e per l’altra metà alla TACE ogni 6 settimane per 24 settimane e successivamente ogni 6-8 settimane, più la radioterapia somministrata a una dose massima di 45 Gy entro 3 settimane dalla prima procedura di TACE in dosi da 2,5 a 3 Gy per frazione. In caso di progressione della malattia era consentito il passaggio da sorafenib alla TACE-RT.

Il trattamento combinato più aggressivo ha permesso di migliorare anche altri outcome oltre all’OS. La percentuale di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 settimane (endpoint primario dello studio) è risultata, infatti, dell'86,7% nei pazienti sottoposti a TACE-RT contro 34,3% in quelli trattati con sorafenib (P < 0,001).

Inoltre, nei pazienti trattati con TACE-RT, il 33,3% ha avuto una risposta radiologica a 24 settimane (definita come l’insieme delle risposte complete e di quelle parziali) contro il 2,2% nel gruppo trattato con sorafenib (P < 0,001).

Anche il tempo mediano di comparsa della progressione è risultato più lungo nel gruppo assegnato alla TACE-RT (31,0 settimane contro 11,7 settimane; P <0,001).
A 48 settimane, i pazienti ancora vivi erano il 55,4% nel gruppo sottoposto alla TACE-RT contro il 44,4% nel gruppo trattato col TKI e all'ultimo follow-up erano ancora in vita rispettivamente 18 pazienti contro 12.

In cinque pazienti sottoposti a TACE-RT si è ottenuta una regressione del tumore verso uno stadio meno avanzato, che ha permesso la resezione chirurgica curativa e offerto la possibilità di una sopravvivenza a lungo termine.

Tutti i sei pazienti ancora vivi all'ultimo follow-up nel braccio di sorafenib sono passati alla TACE-RT a causa della progressione della malattia e nessuno ha continuato ad essere trattato con il TKI.

Sul fronte della sicurezza, quasi tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno manifestato eventi avversi (il 91,1% nel gruppo sottoposto alla TACE-RT contro il 93,2% in quello trattato con il TKI) e cinque pazienti in ciascun gruppo hanno sviluppato eventi avversi gravi.

"Studi precedenti avevano indotto a una certa cautela per il rischio di insufficienza epatica indotta dalla TACE in pazienti con carcinoma epatocellulare" osservano Yoon e i colleghi nel loro articolo. "Tuttavia, nel nostro studio, nessun paziente del gruppo assegnato alla TACE-RT ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi legati al trattamento stesso" aggiungono.

Un paziente trattato con sorafenib ha interrotto il trattamento a causa di una mucosite grave. Invece, un paziente trattato con la combinazione ha manifestato un aumento transitorio di grado 3 del livello totale di bilirubina e ha interrotto il trattamento, ma non a causa di questo evento avverso, bensì per la comparsa di metastasi polmonari.

"I risultati di questo studio rappresentano un progresso significativo nel rispondere un bisogno urgente insoddisfatto riguardo al trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato" affermano i ricercatori.

"Il nostro studio potrebbe anche essere significativo in quanto è uno dei pochi trial clinici randomizzati condotti specificamente su pazienti con carcinoma epatocellulare che mostrano invasione vascolare macroscopica; studi precedenti sul carcinoma epatocellulare avanzato avevano incluso pazienti che mostravano invasione vascolare macroscopica solo come sottogruppo".

Tuttavia, in un editoriale di commento, Khashayar Farsad, dell’Oregon Health & Science University di Portland, e Charlotte E. Costentin ed Andrew X. Zhu, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston, sottolineano che "i risultati e il disegno dello studio presentano caveat importanti da considerare se si devono estrapolare i dati nella pratica clinica di routine”.

Tra questi, oltre al disegno in aperto dello studio, vi sono le dimensioni ridotte del campione, il fatto che l’84,4% dei pazienti aveva un tumore associato a un’infezione da virus dell’epatite B e l’assenza di informazioni sullo stato della cirrosi, un aspetto, quest'ultimo, che potrebbe influire sull’efficacia di trattamenti aggressivi come la TACE-RT per ragioni di sicurezza.
"Il lavoro in questo ambito è appena iniziato, e ciò evidenzia la necessità di ulteriori studi prospettici per convalidare e ottimizzare questi risultati in altre popolazioni di pazienti" affermano i tre esperti.

I risultati di questo studio sono stati anticipati nel febbraio scorso al Gastrointestinal Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI), a San Francisco, insieme ai risultati positivi ottenuti dalla combinazione della TACE con sorafenib rispetto alla sola TACE.

Alessandra Terzaghi
S.M. Yoon, et al. Efficacy and safety of transarterial chemoembolization plus external beam radiotherapy vs sorafenib in hepatocellular carcinoma with macroscopic vascular invasion: A randomized clinical trial. JAMA Oncol 2018; doi:10.1001/jamaoncol.2017.5847.
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