Ca epatocellulare, con regorafenib in seconda linea benefici di sopravvivenza che cambiano il paradigma

Il trattamento di seconda linea con l'inibitore multichinasico regorafenib ha migliorato notevolmente le percentuali di sopravvivenza rispetto al placebo in pazienti con carcinoma epatocellulare progredito durante il trattamento con sorafenib. Il risultato arriva dallo studio di fase III RESORCE, presentato al World Congress of Gastrointestinal Cancer organizzato dall'ESMO a Barcellona.

Il trattamento di seconda linea con l’inibitore multichinasico regorafenib ha migliorato notevolmente le percentuali di sopravvivenza rispetto al placebo in pazienti con carcinoma epatocellulare progredito durante il trattamento con sorafenib. Il risultato arriva dallo studio di fase III RESORCE, presentato al World Congress of Gastrointestinal Cancer organizzato dall’ESMO a Barcellona.

"Il trattamento sistemico per il carcinoma epatocellulare per molto tempo è consistito in un solo agente - sorafenib - che quasi 10 anni fa ha dimostrato di fornire un miglioramento significativo dell’aspettativa di vita, ma nessun altro faramco ha superato i suoi benefici" ha detto l’autore principale dello studio Jordi Bruix , dell’Università di Barcellona e direttore scientifico del Network for Biomedical Research for Hepatic and Digestive Diseases (CIBEREHD).

Sebbene l'ultimo decennio abbia visto fallire molti potenziali nuovi agenti per il carcinoma epatocellulare negli studi di fase I e II, i primi dati provenienti dagli studi su regorafenib sono stati promettenti e hanno perciò portato ad avviare lo studio RESORCE, che è un trial multicentrico internazionale di fase III, randomizzato, controllato e in doppio cieco, al quale hanno partecipato 21 centri.

Il trial ha coinvolto 573 pazienti con carcinoma epatocellulare in stadio intermedio o avanzato, tutti trattati in precedenza con sorafenib, assegnati in rapporto 2: 1 al trattamento con regorafenib 160 mg o placebo una volta al giorno per 3 settimane, seguite da una settimana senza trattamento, in aggiunta alla migliore terapia di supporto. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, al decesso o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Dopo una mediana di 3,6 mesi di trattamento, i pazienti in trattamento con regorafenib hanno mostrato una riduzione del 38% del rischio di decesso e una riduzione del 54% del rischio di progressione o decesso rispetto al placebo.

La sopravvivenza globale (OS) mediana, endpoint primario del trial, è stata di 10,6 mesi nel gruppo trattato con regorafenib e 7,8 mesi con il placebo (HR 0,62; IC al 95% 0,50-0,78; P < 0,001), mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata rispettivamente di 3,1 mesi contro 1,5 mesi (HR 0,46; IC al 95% 0,37-0,56; P < 0,001).

La percentuale di risposta complessiva è risultata del 10,6% nel gruppo in trattamento attivo contro 4,1% nel gruppo di controllo (P =  0,005) e considerando anche i casi di stabilizzazione della malattia, la percentuale complessiva di controllo della malattia è stata del 65,2% con regorafenib contro 36,1% con il placebo.

La durata mediana del trattamento è stata rispettivamente di 3,6 mesi con l’inibitore (range 0,3-29,4 contro 1,9 mesi con il placebo (range 0,2-27,4).

Nello studio RESORCE, regorafenib ha mostrato un profilo di sicurezza ed effetti collaterali simili a quelli di sorafenib e gli effetti avversi risultati significativamente più comuni nei pazienti trattati col farmaco sono stati ipertensione, reazione cutanea mano-piede, affaticamento e diarrea.

L’incidenza degli eventi avversi di grado ≥3 è stata del 79,7% nel braccio regorafenib contro 58,5% nel braccio  placebo e i pazienti che hanno richiesto modifiche del dosaggio per alleviarli sono stati rispettivamente il 68,2% contro 31,1%. Tuttavia, nel braccio regorafenib ci sono stati meno decessi entro 30 giorni dall’ultima somministrazione del trattamento: 13,4% contro 19,7%.

Bruix ha detto che i benefici del farmaco sono stati evidenti a prescindere dalla causa o dallo stadio del tumore, ma un’analisi dei biomarcatori potrebbe rivelare se ci siano alcuni sottogruppi di pazienti che possono trarre un beneficio ancora maggiore da questo trattamento.

"Il carcinoma epatocellulare è un tumore molto difficile da trattare, ma ora abbiamo un agente di seconda linea efficace, il che è una buona notizia sia pazienti sia per i ricercatori, perché stimolerà l’interesse in ulteriori sviluppi" ha affermato l’oncologo.

La disponibilità di una terapia di seconda linea può migliorare notevolmente gli outcome dei pazienti. Prima di questo passo avanti, gli outcome nel setting dei pazienti resistenti o intolleranti a sorafenib erano scarsi, con un’OS mediana per i bracci placebo dei trial sulla seconda linea compresa fra 7 e 8 mesi.

In recente studio in cui si è valutata la sopravvivenza in 260 pazienti con pazienti che avevano interrotto definitivamente il trattamento con sorafenib sono stati riportate un’OS mediana di 4,1 mesi complessiva, di 4,6 mesi nei pazienti in progressione e di 1,8 mesi nei pazienti con malattia scompensata.

Inoltre, prima del successo di regorafenib in seconda linea, c’erano stati ben pochi progressi in questo setting e negli ultimi anni ben tre candidati avevano fatto flop, senza raggiungere gli endpoint negli studi di fase III, tra cui brivanib (nello studio BRISK-PS), everolimus (nello studio EVOLVE-1) e ramucirumab (nello studio REACH).

Visto il successo dello studio RESORCE, invece, Bayer ha fatto sapere di volerne presentare i risultati alla Food and Drug Administration e alla European Medicines Agency per chiedere l’approvazione di regorafenib in questo setting.
Alessandra Terzaghi

J. Bruix, et al. Efficacy and safety of regorafenib versus placebo in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) progressing on sorafenib. World Congress on Gastrointestinal Cancer 2016; abstract LBA-03
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