Nei pazienti con un tumore all’esofago inoperabile, la chemioradioterapia definitiva con fluorouracile più leucovorina e oxaliplatino (FOLFOX) è più facile da somministrare, meno tossica e meno costosa rispetto alla chemioterapia con fluorouracile e cisplatino, anche se i due regimi danno risultati analoghi sul fronte della sopravvivenza. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase II/III PRODIGE5/ACCORD17, pubblicato nel numero di marzo di The Lancet Oncology.

"Il regime FOLFOX associato alla radioterapia rappresenta una scelta conveniente per i pazienti nei quali si è optato per un approccio non chirurgico” ha affermato il primo firmatario dello studio Thierry Conroy, dell’Institut de cancerologie de Lorraine di Vandoeuvre-lès-Nancy, in Francia.
"Oltre ad essere più conveniente di fluorouracile e cisplatino, il regime FOLFOX riduce alcune tossicità, come le mucositi, l’alopecia e l’insufficienza renale, nonché il rischio di decessi dovuti alle tossicità" ha aggiunto l’autore, specificando che un ulteriore vantaggio del regime FOLFOX è quello di poter essere somministrato in ambiente ambulatoriale.

In un editoriale di commento, Bryan Burmeister, del Princess Alexandra Hospital di Brisbane, in Australia, scrive che anche se lo studio non ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) con il regime FOLFOX, ha "potenzialmente mostrato un miglioramento del rapporto terapeutico, aumentando le opzioni terapeutiche a disposizione dei pazienti intolleranti al cisplatino e riducendo il costo della terapia con un regime più rapido e più facile da somministrare, in grado, quindi, anche di migliorare, potenzialmente, la qualità della vita dei pazienti".
Con lo studio PRODIGE5/ACCORD17, Conroy e il suo gruppo hanno cercato innanzitutto di capire se sostituendo la doppietta fluoro uracile-cisplatino con il regime FOLFOX come chemioterapia standard si potesse migliorare la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con un carcinoma esofageo non operabile localizzato.

Il trial, randomizzato, a gruppi paralleli e in aperto, ha coinvolto pazienti al di sopra dei 18 anni, arruolati in 24 centri francesi nell’arco di tempo compreso tra l’ottobre 2004 e l’agosto 2011.
Tutti i partecipanti avevano un carcinoma a cellule squamose, un adenocarcinoma o un carcinoma adenosquamoso dell'esofago in stadio da I a IV bis e non erano ancora stati sottoposti ad alcun trattamento. Inoltre, non erano stati ritenuti idonei per la chirurgia se avevano una malattia potenzialmente non resecabile, comorbidità che precludevano l’intervento chirurgico o non volevano sottoporvisi.

L’ECOG performance status andava da 0 a 2 e tutti i pazienti avevano un sufficiente apporto calorico e una funzione renale, epatica ed ematologica adeguata.
La popolazione intention-to-treat è risultata composta da 267 pazienti, di cui 134 assegnati al regime FOLFOX 133 alla combinazione di fluorouracile e cisplatino. I pazienti trattati effettivamente con I due regime, e sui quail sono state fatte le analisi di safety, sono stati rispettivamente 131 e 128.

Il regime FOLFOX consisteva in sei cicli di oxaliplatino 85 mg/m2 , leucovorina 200 mg/m2, fluorouracile in bolo di 400 mg/m2 e fluorouracile per via infusionale 1600 mg/m2, somministrato nell’arco di 46 ore e i primi tre cicli sono stati somministrati in concomitanza con la radioterapia. Il secondo regime consisteva, invece, in quattro cicli di fluorouracile 1000 mg/m2 al giorno per 4 giorni e cisplatino 75 mg/m2 al giorno 1; due dei cicli sono stati somministrati in concomitanza con la radioterapia. Tutti i partecipanti hanno, inoltre, ricevuto 50 Gy di radioterapia, somministrata in 25 frazioni (cinque a settimana).

I pazienti sono stati seguiti per una mediana di 25,3 mesi.

Lo studio non ha centrato il suo obiettivo primario, in quando il regime FOLFOX non ha dimostrato di ritardare la progressione rispetto alla doppietta di confronto. Infatti, le analisi dei dati non hanno evidenziato alcuna differenza significativa nella PFS mediana nel gruppo trattato con il regime FOLFOX rispetto a quello trattato con fluorouracile più cisplatino (9,7 mesi contro 9,4; P = 0,64 ) e non si è trovata alcuna differenza significativa nemmeno sul fronte della sopravvivenza globale (OS) mediana (20,2 mesi contro 17,5; P = 0,70).
Tuttavia, il numero di decessi dovuti a tossicità è risultato significativamente diverso nei due gruppi: uno solo tra i pazienti trattati con FOLFOX e sei in quelli trattati con fluorouracile più cisplatino (P = 0,066).

L’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 non è risultata significativamente diversa nei due bracci. Tuttavia, nel gruppo trattato con FOLFOX sono risultate più frequenti la parestesia (47% contro 2%), la neuropatia sensoriale (18% contro 1%), gli aumenti dell’aspartato aminotransferasi (11% contro 2%) e dell’alanina aminotransferasi (8% contro 2%), mentre in quello trattato con fluorouracile più cisplatino sono stati più comuni gli aumenti della creatinina sierica (3% contro 12%), le mucositi (27% contro 32%) e l’alopecia (2% contro 9%).

"Non abbiamo trovato alcuna differenza nei risultati di efficacia nei pazienti trattati con la chemioradioterapia con FOLFOX e quelli trattati con fluorouracile e cisplatino" ha riferito Conroy. Tuttavia, ha aggiunto l’autore, "i nostri dati suggeriscono che il regime FOLFOX potrebbe essere un'alternativa al fluorouracile e cisplatino in combinazione con la radioterapia concomitante nei pazienti con un tumore all’esofago localizzato, perché FOLFOX potrebbe essere più facile da somministrare e più conveniente rispetto alla combinazione di fluorouracile e cisplatino. Riteniamo, quindi, che la chemioradioterapia con FOLFOX potrebbe essere tranquillamente utilizzata come trattamento alternativo in questo setting".

Nel suo editoriale, però, Burmeister fa notare che il trial era sottodimensionato, visto che solo 259 pazienti hanno effettivamente ricevuto i farmaci in studio, e il fatto che non si sia trovata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione non è sorprendente.

Il commentatore sottolinea, inoltre, che non si sono osservate differenze significative tra i due regimi nemmeno in termini di sopravvivenza globale, percentuale di risposta completa endoscopica, fallimento del trattamento e presenza di tossicità di grado 3/4.

In passato, scrive Burmeister, i pazienti intolleranti al cisplatino venivano trattati con la sola radioterapia o con una combinazione di radioterapia e regimi non contenenti platino, ma la maggior parte di questi trattamenti hanno dato risultati di sopravvivenza peggiori rispetto alla chemioterapia standard.

Inoltre, aggiunge, il trattamento con cisplatino si associa a un’incidenza elevata di ricoveri ospedalieri e visite ambulatoriali a causa della disidratazione provocata da questo agente, il che implica un potenziale beneficio farmacoeconomico per un regime che non contenga il chemioterapico.

Burmeister conclude il suo editoriale congratulandosi con i colleghi francesi per il completamento di questo studio multicentrico, viste le sue implicazioni per le future strategie di gestione del tumore all’esofago.

Questo trial, aggiunge l’esperto, "prepara il terreno per ulteriori studi randomizzati disegnati in modo da valutare endpoint simili con altri regimi terapeutici contenenti platino, come per esempio un regime contenente carboplatino e paclitaxel, associato alla radioterapia, che si è dimostrato efficace nel trattamento neoadiuvante del carcinoma esofageo operabile e caratterizzato da una bassa tossicità”.

Per finire, Burmeister esorta gli autori a pubblicare i loro dati sulla qualità della vita, sottolineando che “uno studio di questo tipo sarebbe più completo con questi dati aggiuntivi, che potrebbero rafforzare il concetto della sostituzione del cisplatino con l’oxaliplatino".

T. Conroy, et al. Definitive chemoradiotherapy with FOLFOX versus fluorouracil and cisplatin in patients with oesophageal cancer (PRODIGE5/ACCORD17): final results of a randomised, phase 2/3 trial. The Lancet Oncology 2014;15(3):305-14; doi:10.1016/S1470-2045(14)70028-2
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