La somministrazione di una chemioradioterapia preoperatoria ha raddoppiato la sopravvivenza nei pazienti con un tumore all’esofago operabile in uno studio multicentrico olandese, lo studio CROSS II, pubblicato sull’ultimo numero del New England Journal of Medicine.

La sopravvivenza mediana globale (endpoint primario dello studio) è stata infatti di 49,4 mesi nel gruppo di pazienti sottoposti al trattamento neoadiuvante contro 24,0 mesi nel gruppo che non l’ha fatta, risultato superiore alle aspettative; inoltre, la terapia preoperatoria ha aumentato in modo significativo la percentuale di resezioni complete e ha dimostrato una tollerabilità accettabile.

Nell’introduzione, gli autori olandesi (guidati da Ate van der Gaast, dell’Erasmus University Medical Center di Rotterdam) spiegano che in circa il 25% dei pazienti, il primo intervento di rimozione di un tumore esofageo lascia dei margini microscopicamente positivi, che sono associati a una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 40%, e le potenzialità della chemioradioterapia neoadiuvante di migliorare questo risultato sono ancora incerte, nonostante decenni di dibattito.

Alcuni studi randomizzati fatti in passato non hanno mostrato alcun beneficio dalla terapia preoperatoria, ma sono stati criticati perché contenenti difetti metolodologici. Due metanalisi hanno invece suggerito un beneficio di questo trattamento, ma al prezzo di un rischio di aumento della morbilità e della mortalità postoperatoria.

Il gruppo di Van der Gaast, forte dei risultati positivi in termini di tollerabilità e percentuali di resezioni complete con ottenuti in fase II con regime neoadiuvante costituito dall’associazione di carboplatino e paclitaxel somministrati in concomitanza con la radioterapia, ha deciso di testare di nuovo questa strategia con uno studio di fase III su 368 pazienti con tumori resecabili dell'esofago o della giunzione gastroesofagea, sottoposti alla chemioradioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia oppure alla sola chirurgia.

I chirurgi hanno ottenuto margini chirurgici R0 (cioè con un coinvolgimento microscopico residuo ≤ 1 mm) nel 92% dei pazienti sottoposti a terapia neoadiuvante contro il 69% dei pazienti trattati solo chirurgicamente (P < 0,001).

Dopo un follow-up mediano di 45,4 mesi nei sopravvissuti, il vantaggio di sopravvivenza nei pazienti sottoposti alla chemioradioterapia neoadiuvante si è tradotto in una in una riduzione del 34% del rischio di mortalità (hazard ratio 0,657; IC al 95% 0,495-0,871; P=0,003).

Inoltre, nel gruppo che ha fatto il trattamento neoadiuvante, il 29% dei pazienti ha mostrato una risposta patologica completa prima dell'intervento.

L’incidenza delle complicanze postoperatorie è stata simile nei due bracci e la mortalità durante il ricovero è stata del 4% in entrambi i casi.

Nel gruppo sottoposto alla chemioradioterapia, le tossicità ematologiche maggiori sono state rappresentate da leucopenia nel 6% dei pazienti e neutropenia nel 2%, mentre quelle non ematologiche sono state anoressia (5%) e spossatezza (3%).

Gli autori spiegano nella discussione che il trial era disegnato per rilevare una differenza nella sopravvivenza globale mediana di 6 mesi a favore della chemioradioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia rispetto alla sola chirurgia (22 mesi versus 16 mesi).

"La sopravvivenza osservata in entrambi i gruppi è stata superiore a quella prevista e a quella riportata in precedenti studi randomizzati" scrive il gruppo olandense, specificando che la differenza di sopravvivenza tra i due bracci osservata nel loro studio non è stata determinata da una sopravvivenza scarsa nel gruppo sottoposto solo alla chirurgia, ma può chiaramente essere attribuita allungamento della vita nel gruppo che ha fatto anche il trattamento neoadiuvante.

P. van Hagen, et al. Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional Cancer. N Engl J Med 2012; 366:2074-2084.
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